肝素监测在老年肺栓塞抗凝治疗中的研究进展

周　静　赵国厚　袁开芬　王月平　何承艳



※为通讯作者

肝素监测在老年肺栓塞抗凝治疗中的研究进展

周静赵国厚袁开芬※王月平何承艳

【摘要】肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是我国老年患者常见的心血管系统疾病，65～90岁的老年患者肺栓塞的风险变为原来的3倍，且10%的患者会在1年内复发。肝素抗凝治疗是肺栓塞的基础治疗已达成共识。研究者表明，通过肝素监测可以发现肝素在抗凝治疗中的最适合的抗凝范围，从而更快达到抗凝治疗的目标，使患者更多时间处于治疗范围内，降低副作用的发生率。本文就肝素监测在老年肺栓塞抗凝治疗中的临床应用做一综述。

【关键词】肝素监测老年人肺栓塞抗凝治疗

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是我国老年患者常见的心血管系统疾病，65～90岁的老年患者肺栓塞的风险变为原来的3倍，且10%的患者会在1年内复发[1]。目前，肝素抗凝治疗是保证老年肺栓塞患者生活质量的关键。但是肝素抗凝治疗过程中存在一定副作用，且部分患者并未获得预期的效果。从抗凝治疗的有效性及安全性出发，专家学者认为在抗凝治疗同时应对肝素进行监测，从而发现其在抗凝治疗中最适合的抗凝范围，使患者更多时间处于治疗范围内，降低副作用的发生率，缩短住院时间，节约医疗资源。通过UFH及LMWH的抗凝机制不难发现，两者均有抗凝血因子Xa的作用。相较传统监测指标APTT和ACT，抗Xa在实验室中更易标准化，且是监测LMWH的唯一方法。目前，国内外指南均有推荐使用抗Xa替代aPTT进行肝素监测。相信不久的将来，监测肝素使用抗凝Xa将会是未来实验室发展的趋势，但是肝素使用的监测还需要进一步标准化。

1.普通肝素、低分子肝素及其抗凝机制

1.1普通肝素(UFH)及其抗凝机制UFH主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中两种双糖单位交替连接而形成的大分子多糖肽链，其分子量多>5000kD。UFH在体内外均有强大抗凝作用，主要作用于凝血酶和凝血因子Xa，可使多种凝血因子灭活。其生物活性主要依赖于抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT-Ⅲ)。AT-Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻa，Ⅺa，Ⅸa，Ⅹa等含丝氨酸残基的蛋白酶的抑制剂，它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键向结合，形成ATⅢ-凝血酶复合物而使酶灭活，肝素可加速这一反应达千倍以上。同时肝素可在多个环节影响凝血过程：①抑制凝血因子Ⅱa，Ⅸa，Ⅹa，Ⅺa，Ⅻa，Ⅷa的活性；②大剂量的肝素可阻止Ⅴ因子、Ⅷ因子及血小板的活化，肝素参与上述反应是起到一种催化剂的作用，其本身不被消耗。UFH有更长的糖肽链，进而增强了AT对FⅡa的灭活作用，故其主要抑制FⅡa和Fxa活性。此外，肝素还可抑制血小板聚集，这可能是继发于抑制凝血酶的结果。

1.2低分子肝素(LMWH)及其抗凝机制低分子肝素是以普通肝素为原料通过化学修饰、层洗或酶解等方式制成的，分子量一般小于5000KD，其特点是具有选择性抗凝血因子Xa活性，而对凝血酶及其他凝血因子影响较小。LMWH因分子链较短，不能与抗凝血酶Ⅲ和凝血酶同时结合形成复合物，故主要对Xa(活血的凝血因子X)发挥作用。同时其糖单位少于18个，抑制FⅡa的活性能力较弱。

综上可知，普通肝素抗凝作用复杂，干扰凝血过程的多个环节及影响多个凝血因子，出血风险及血小板减少的发生率均较高。UFH可同时结合多种血浆蛋白，生物利用度低，且与其结合的血浆蛋白浓度有很大的差异性，故其抗凝活性难以预测，临床上用药同时要严格监测APTT。而LMWH只能结合抗凝血酶Ⅲ，通过抑制凝血酶因子Ⅹa的活性而有效抑制血栓形成，对其他凝血因子影响小，较少出现出血和血小板减少并发症，LMWH与血浆蛋白结合能力差，生物利用率高，可对其抗凝活性进行预测。故在临床上应用治疗剂量的LMWH无需进行监测APTT。小剂量应用时不需要实验室监测，但在大剂量使用或特殊人群如老年人、肥胖患者、肾功能不全、孕妇等患者中应用时，因其产生的各种生物学效应均会成比例地增强而可导致出血，故必须进行实验室监测。国内外相关指南推荐，抗Xa因子活性可用于UFH、LMWH的监测。因为LMWH抗FⅡa活性较低，一般不能引起普通的凝血指标如APTT、ACT等的明显改变。

2.肝素监测的意义

2.1普通肝素的监测意义普通肝素主要作用于凝血酶和Xa因子，可干扰凝血过程的许多环节，在体内外均有抗凝作用。UFH与多种血浆蛋白结合而降低其抗凝活性，生物利用度低，且与其结合的血浆蛋白浓度有很大的差异性，所以其抗凝活性不能预测，用药过程要严格检测APTT。但是，目前有研究表明，抗Xa因子水平监测更有利于评估肝素临床治疗的安全性和有效性[2～4]。美国临床病理学会(College of American Pathologists，CAP)研究发现，APTT试验由于试剂对普通肝素的敏感性存在差异，不但不同厂家的试剂或仪器将导致测试结果产生变化，就连同一厂家不同批号的试剂都能显著影响测量结果。因此CAP需要一种在各种试剂及仪器上均能得到可靠治疗范围的检测方法。由于Anti-Xa是基于蛋白酶抑制的检测，并不需要根据每批号试剂重新设定治疗范围，因为Anti-Xa的范围固定在0.3～0.7IU/mL并不会改变。一个稳定的治疗范围值对于避免临床上的用药剂量调整是有很大优势的。Vandiver JM等[2]通过回顾性分析对普通肝素监测Anti-Xa水平和APTT进行临床测试，发现进行Anti-Xa监测的结果落在目标剂量范围内的比例更高，患者的监测次数更少，剂量调整的次数也更少。Takemoto CM和Streiff MB等[3]进一步对APTT及Anti-Xa在普通肝素施用时的差异进行研究发现，若患者APTT超出治疗范围而Anti-Xa活性在治疗范围内时，血浆中的Ⅱ因子活性较低，而患者APTT低于治疗范围而Anti-Xa活性在治疗范围内时，血浆中的Ⅷ因子活性较高。另外，针对小儿体外膜肺氧合的研究证实，Anti-Xa试验相较APTT或活化凝血时间(ACT)试验与体内肝素有效剂量的相关性更好，而ACT与肝素剂量呈现出较差的相关性，提示Anti-Xa对于监测肝素的施用具有更好的价值[4]。

2.2低分子肝素的监测意义低分子肝素是普通肝素的短链剂，它通过与抗凝血酶Ⅲ结合而发挥其抗凝作用，但不能同时结合凝血酶，因此不能加强抗凝血酶Ⅲ抗凝血酶的作用，仅保留抗凝血酶因子Ⅹa的作用，与普通肝素对比具有抗Ⅹa因子作用强，抗凝血酶作用弱的特点。

如何监测LMWH是目前讨论的热点问题，目前普遍应用的是抗Xa因子活性检测。抗Xa因子活性检测只是反映了LMWH对凝血过程某一点的影响，它提供具体病例使用LMWH药代动力学的某些情况[5]，即抗Xa因子活性可较好反映LMWH的有效血药浓度，通过检测血浆中抗因子Xa活性评估LMWH抗凝治疗的疗效。有国外研究者针对平常不需要监测的伊诺肝素进行Anti-Xa活性检测，发现几乎有三分之一的用药患者Anti-Xa水平在治疗范围之外[6]。在接受伊诺肝素治疗的肥胖和非肥胖儿科患者对抗Xa活性水平进行比较，发现平均初始抗Xa水平在肥胖儿科患者中较高，但并未达到需要调整剂量的程度。但肥胖患者需要更密集的监测来避免超出治疗范围水平的用药及潜在的出血风险[7]。在高静脉血栓风险的创伤患者中，利用Anti-Xa监测调整施用达肝素钠剂量进行预防处理能有效降低静脉血栓发生率[8]。对于血液透析的老年患者，使用LMWH抗凝将抗因子Xa活性维持在0.4～1.0IU/ml范围安全有效，有利于老年患者充分透析，维持患者血浆白蛋白和血红蛋白水平，血液透析中使用LMWH的患者可以通过检测抗Xa因子活性达到个体化抗凝治疗[9]。胡大一等[10]专家认为，针对ACS肥胖患者应通过监测抗Xa活性水平指导LMWH用药，同时，针对肾功能不全、老年患者施用LMWH应进行抗Xa活性监测。王雷、贾三庆等在抗Xa因子活性测定评价LMWH在急性冠脉综合征(ACS)的治疗中的安全性和有效性得出，抗Xa因子活性>0.5IU/ml的患者，其30天无死亡、急性再闭塞或急诊血运重建事件，无严重出血事件，表明此治疗方案较为安全有效[11]。陈纪林[12]认为，为规范LMWH使用方法，临床医师开医嘱时统一到抗Xa活性单位并保持患者至少在0.5IU/ml以上以达到抗血栓形成作用。也有学者认为，LMWH对非大面积肺栓塞的治疗具有良好的效果，以其为起始用药，临床情况迅速稳定，可达到治愈的标准，复发率低[13]。但是，有部分老年肺栓塞患者仍然不能治愈，甚至栓塞面积继续扩大。根据LMWH体内的药代动力学特点要达到明显抑制血栓形成的作用,其抗Xa因子活性至少在0.5IU/ml以上,低于0.5IU/ml则抗血栓的作用不能得到充分的保证。林梓卿等认为，LMWH在抗Xa因子活性﹥0.5IU/ml时即可达到有效抗凝活性,若抗Xa因子活性﹥1.5IU/ml则临床出血发生率明显增加[14]。

3.肺栓塞的抗凝治疗

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是指肺动脉及其分支被内源性或外源性栓子堵塞，导致肺循环和呼吸功能障碍而引起一系列临床和病理生理改变的综合征，肺血栓栓塞症占PE的绝大多数，通常所说的PE即指PTE，非血栓性PE发生率低，故本文主要针对PTE做相关论述。PE是常见的呼吸和心血管急症一，为第三大常见心血管疾病[15]。对于没有禁忌症的PE患者，应常规给予抗凝治疗。传统的抗凝药物有普通肝素和低分子肝素。众多研究发现，UFH和LMWH两者的抗凝疗效并无显著差异。对于急性大面积肺血栓栓塞的患者，静脉滴注UFH可以更快地达到抗凝作用，此时往往选用UFH以尽快扭转病情。且普通肝素主要在肝脏代谢，对于严重肾衰竭患者优于LMWH。而LMWH抗凝血因子Xa的活性强，出血风险及血小板减少症的发生率较低，无需实验室监测，对于急性非大面积肺栓塞患者，LMWH的安全性及有效性尤为明显。但LMWH主要在肾脏代谢，对于肾功能不全，尤其是老年患者须慎用，必要时要进行低分子肝素监测。传统的肝素监测指标为活化部分凝血活酶时间(APTT)及活化凝血时间(ACT)[16～18]，而英国指南更推荐进行抗Xa活性水平对LMWH的监测，尤其在老年人、妊娠妇女、肥胖、肾功能不全的患者中更建议进行抗Xa监测LMWH的施用[19]。此外，APTT及ACT易受环境影响，监测作用有失标准，且对常规皮下注射低分子肝素并不敏感而不能用于其剂量的监测。由于UFH及LMWH抗凝机制主要是抑制FXa的活性，故通过监测抗Xa活性可评估肝素抗凝治疗程度，从而确保抗凝治疗的安全性和有效性。在治疗给药尤其是首次给药48小时后，也要通过监测抗Xa因子活性单位来评估抗凝活性，以更好进行剂量调整。

4.小结与展望

综上所述，国内外学者认为抗Xa活性测定增进了低分子肝素检测的标准化，且是监测LMWH的唯一方法，故更偏向于将抗Xa活性列为肝素施用指南的监测指标。目前抗Xa因子活性检测在老年肺栓塞肝素抗凝治疗中的研究甚少，但结合国内外的研究报道，不难推断抗Xa因子水平能够更好地指导肝素，尤其是低分子肝素对老年患者肺栓塞的有效治疗，监测肝素使用抗Xa将会是未来实验室发展的趋势，原因如下：APTT试剂的敏感性对于室间差异的结果会有影响，抗Xa在实验室中更易标准化，国内外部分医院已经使用抗Xa替代aPTT监测。通过肝素监测，可快速达到抗凝治疗的效果，患者处于治疗范围内的时间更长，从而降低出血风险和血栓复发的概率，缩短住院时间，节约医疗资源。但是，肝素使用的监测还需要进一步标准化。

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4Liveris A,Bello RA,Friedmann P,et al.Anti-factor Xa assay is a superior correlate of heparin dose than activated partial thromboplastin time or activated clotting time in pediatric extracorporeal membrane oxygenation*.Pediatric critical care medicine : a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric[J].Intensive and Critical Care Societies，2014，15:e72-79.

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Research progress of heparin monitoring in the treatment of pulmonary embolism in the elderly

(ZHOUJing,ZHAOGuohou,YUANKaifen,WANGYueping,HEChengyan.Thesecondhospitalofkunmingmedicaluniversity,Kunming650101,China.)

【Abstract】The pulmonary embolism (PE) is a common cardiovascular disease to elderly patients in China,which the possibility of having in the old aged 65～90 is 3 times than before,and 10% of patients will relapse within 1 years.It has reached a consensus that heparin anticoagulant therapy is the basic treatment of pulmonary embolism.By finding the most suitable scope of anticoagulation through heparin monitoring,it can achieve the objectives of the anticoagulant treatment more quickly,make more time in the treatment range and reduce the incidence of side effects.This paper reviews the clinical application of heparin in the treatment of pulmonary embolism in elderly patients.

【Key words】Pulmonary, Embolism, Heparin, Monitoring, Aged, Anticoagulant, Therapy

作者单位：昆明医科大学第二附属医院干疗二科650101

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.03.028

收稿日期：2016-4-17