参附注射液安全性在真实世界研究的探索

2016-01-30赵炳祥田大力华润三九雅安药业有限公司四川雅安625000

中国中医急症 2016年7期

赵炳祥田大力［华润三九（雅安）药业有限公司，四川雅安625000］

参附注射液安全性在真实世界研究的探索

赵炳祥田大力
［华润三九（雅安）药业有限公司，四川雅安625000］

目的采用“真实世界研究”（RWS）观察参附注射液的临床用药特征及安全性。方法通过全国28家医院，使用筛选卡及监测表，观察在使用参附注射液过程中的用药信息及不良反应发生情况。结果通过RWS了解了参附注射液的不良反应发生率、不良反应症状、处理及转归和不良反应发生主要因素等，为临床合理用药及修改产品说明书提供了依据。结论与传统随机对照研究比较，真实世界研究更符合中医“整体观念”及“辨证论治”的特点，更能够体现中医特色，为中医药科研提供了新思路。

参附注射液真实世界研究

循证医学作为现代医学的重大变革，日益成为21世纪现代医学发展方向。随机对照试验（RCT）一直作为循证医学的高级证据而备受推崇，但不可否认的是RCT由于其严格的纳排标准、治疗方案的标准化、样本量等要求，使其与临床一线实践有着不小的差距，一定程度上限制了药品上市后真实疗效及安全性的观察。因此，真实世界研究应运而生，并逐渐被广大研究者所接受。真实世界研究（RWS）源于实用性临床试验，指在较大样本量（覆盖具有代表性的更大受试人群）基础上，依据患者实际病情和意愿非随机选择治疗措施，经长期评价并注重有意义的结局治疗而进一步评价干预措施的外部有效性和安全性［1］。Kaplan等于1993年［2］首次提出真实世界研究的概念。真实世界研究常采用较宽泛的纳入标准和较少的排除标准，覆盖更加全面的人群，其可以反映提供给广泛人群的基本医疗设施情况，增加研究的外部真实性［3］。

参附注射液是中医经典古方参附汤经分离提取，灭菌制成，随着临床实践的不断深入，其应用范围越来越广泛，在治疗心衰、休克、心肌梗死及肿瘤化疗辅助治疗方面，均取得良好疗效［4］。作为中药注射剂的代表品种，2009年，真实世界研究正式应用于参附注射液，观察其临床用药特征及临床安全性。

1　资料与方法

1.1研究对象选取2009年2月1日至2015年6 月1日的全国28家医院使用参附注射液治疗的住院患者。

1.2研究用表《参附注射液上市后再评价筛选卡》《参附注射液上市后再评价监测表》。

1.3观察指标1）基本人口学信息，既往史、个人史、家族史；2）参附注射液用药时间、剂量、配伍、用药速度及途径等；3）应用参附注射液期间的合并用药等；4）治疗前/中/后的血常规、尿常规、生化功能、凝血功能、心电图等指标；5）ADR/ADE发生情况，记录开始时间、严重度、表现、转归和处理及对原患疾病影响等。

1.4研究路线确定调查医院→确定总调查员和调查科室→总调查员培训→总调查员召集本院相关科室进行院内培训→医院调查→中期总结会→资料整理抽查病例→数据分析→撰写总结报告。

1.5数据管理与统计学处理1）核查与验收：所有调查表均进行核查（自核、他核）和验收。每份调查表按照医院编码、住院号、第几次住院等分门别类编码、录入、存放，保证每份调查表都能找到住院病历的原型。2）录入与核对：调查表同步双份独立录入专用Epidata3.0数据库。3）质量控制：所有调查表均进行核查（自核、他核）和验收。质控人员全面检查调查内容，如缺、漏、误、字迹模糊不清、逻辑或分析错误等发现及时更正和补填，若有疑问可讨论、核实。同时按照筛选卡5%的比例去医院抽查病历，抽查问卷主要字段住院号、诊断、用药情况等。双份录入的数据（两个数据库）采用计算机同步录入，行一致性核查和逻辑检错。若存在错误和不一致时依据调查表及时更正。4）统计学处理：采用SPSS 13.0统计学软件和SAS 8.0软件。计量资料年龄等描述其均数、标准差、中位数、四分位数间距，最小值，最大值。计数资料性别、药物过敏史、有无不良反应发生等描述其例数及构成比。按ADE/ADR不良反应发生与否进行分层描述各指标情况，描述参附注射液总的和各种类型ADE/ADR的发生率。病例监测表资料采用χ2检验和t检验或秩和检验进行影响因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

参附注射液安全性监测完成总例数为30106例，发生不良反应为23例，不良反应发生率为0.76‰，根据不良反应分类标准不良反应发生率为“罕见/Rare”。不良反应类型均为一般，无严重不良反应，无死亡病例。

研究结果示，参附注射液不良反应主要表现为皮疹瘙痒，占比37.04%，其次为注射部位反应和头晕头痛，分别占比18.52%和14.81%，恶心呕吐、寒战发热、心悸、胸闷、呼吸困难均为参附注射液可能出现的ADR症状。

参附注射液不良反应的影响因素提示，性别为女性，具有头孢类或青霉素类过敏史，西医诊断为心肌梗死、糖尿病、喘证，中医诊断为虚劳、水肿、痹症，合并用药前列地尔、喹诺酮类、多巴胺的参附注射液都可能是参附注射液发生不良反应的危险因素；而男性，以5%葡萄糖注射液为溶媒，可能是减少参附注射液不良反应的保护因素。

3　讨论

参附注射液是由古方参附汤制成的中药注射剂，方中红参及附子可抗缺血、抗缺氧等，具有益气活血，改善人体微循环等功效，其可用于治疗各种休克、心衰、心律失常、高血压或低血压、心梗、支气管哮喘、慢阻肺等疾病伴膈肌疲劳、再生障碍性贫血、椎-基底动脉缺血性眩晕、中风［5-10］等，均具有较好效果，其可以改善患者免疫功能，减轻化疗所致白细胞降低、提高生活质量［11-12］，对抗化疗副反应。此外，参附注射液亦配合常规抢救治疗重度有机磷中毒、溃疡性结肠炎、急性重度疼痛、吗啡依赖等安全有效［13-15］。

参附注射液作为临床应用剂量安全范围宽、毒副作用小的一种中药制剂，具有广阔应用前景。其偶有静滴注该液致过敏性休克、口舌干燥及烦热感的不良反应［16］。但如何对参附注射液的深入研究推广，使其临床更加合理有效地科学应用，发挥其特有优势是当务之急。真实世界研究（RWS）源于实用性临床试验。国外开展真实世界研究多应用于探讨临床干预措施或上市后药品有效性和安全性，是一种新临床理念，其研究者倾向于超大样本量和广泛受试人群基础上开展长期评价，并注重有临床意义的结局指标，注重数据采集、管理和分析过程，其更加接近患者接受治疗的实际情况，可以为日常临床环境下治疗措施的有效性和安全性提供依据［17-18］。

本研究通过大样本的真实世界研究，明确了参附注射液在临床的实际用药情况（人群特征、方法剂量、疗程等）、参附注射液的药品不良反应的的发生率、不良反应症状、处理及转归和不良反应发生主要因素等，为完善参附注射液推荐使用方案、修改产品说明书提供依据。通过综合评价参附注射液安全性，得出科学的评价结论，能够为医药行政管理部门的政策提供依据，指导临床合理用药，也为探索中药注射剂上市后再评价的方法和模式提供了新的思路。参附注射液已广泛应用于临床，但由于参附注射液在真实世界研究中暴露的不良反应例数较少。其与不良反应关联因素分析有限，因此仅具有参考意义。

真实世界研究为中医药研究提供了一个新的思路，从而可以避免中药进行RCT研究中的过于客观化、条件绝对等局限，充分发挥其“整体观念”“辨证论治”的特点和优势，在保持中医特色的同时又不失中医药科研科学性，开展符合真实临床情况的科研，推动中医药走出国门，走向世界［3］。但其由于所需要求样本量大，耗资巨大等缺点仍旧需要进一步深入研究。

［1］黄卓山，罗艳婷，刘金来.真实世界研究的方法与实践［J］.循证医学，2014，14（6）：364-368.

［2］Kaplan NM，Sproul LE，Mulcahy WS.Large prospective study of ramipril in patients with hypertension．CARE Investigators［J］.Clin Ther，1993，15（5）：810-818．

［3］付玲，周学平，李国春.“真实世界研究”-中医药科研新思路［J］.浙江中医药大学学报，2013，37（9）：1127-1129.

［4］张仲林，钟玲，臧志和.参附注射液的临床应用与药理作用研究［J］.西南国防医药，2008，18（3）：454-457.

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