外泌体在肿瘤发生中的调节作用研究进展

吕程程，朱运峰，2

（1.北京交通大学生命科学与生物工程研究院，北京 100044；2.解放军总医院肿瘤中心实验室，北京 100853）

外泌体在肿瘤发生中的调节作用研究进展

吕程程1，朱运峰1，2

（1.北京交通大学生命科学与生物工程研究院，北京 100044；2.解放军总医院肿瘤中心实验室，北京 100853）

外泌体是由多种类型细胞分泌到胞外的纳米级小囊泡，富含蛋白质、mRNA、微RNA（miRNA）、DNA和脂质等生物活性分子，能参与细胞间的物质交换与信息交流，从而影响细胞的生理功能。外泌体中的活性分子能促进肿瘤血管的新生，对肿瘤的发生、侵袭和迁移具有重要的调节作用。此外，外泌体在肿瘤的诊治方面也有重要价值。本文主要综述外泌体的生物学特征及其与肿瘤发生的密切关系，以及外泌体中miRNA在肿瘤诊断和治疗方面应用的研究进展。

外泌体；肿瘤；肿瘤诊断；生物标志物

Trams等［1］在1981年研究正常细胞和肿瘤细胞脱落小体的5′核苷酸外切酶活性时发现并描述了一种囊泡结构。1987年，Johnstone等［2］在研究网织红细胞的发育时，从其培养上清液中分离纯化了这种囊泡状物质，并命名为外泌体（exosome）。1996年Raposo等［3］在研究EB病毒转染的人B细胞时发现，一些有膜结构的小囊泡表面表达的主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（major histocompati⁃bility complexⅡ，MHC-Ⅱ）能激活T细胞并在体内起到抗原递呈的作用。这些小囊泡的形成过程和排出途径与红细胞内外泌体相似。近年来，有关研究外泌体在肿瘤发生中的调节作用已引起广泛关注。

1 外泌体的生物学特征

外泌体是指由细胞多囊泡体膜内陷形成，并与细胞膜融合、分泌到细胞外的膜性囊泡状小体，直径为40 ～100 nm［4］。外泌体的形态在电子显微镜下呈扁形或球形，有的呈杯状［5］。外泌体的膜为脂质双分子层结构，含有丰富的胆固醇、鞘磷脂和磷脂酰胆碱等，这些成分能保持外泌体的稳定性，因而在大多数体液中如外周血、尿液、唾液、腹水、羊水和脑脊液等均可检测到［6］。

2 外泌体的成分和生理功能

2.1外泌体的成分

外泌体主要由脂质和蛋白质组成，其蛋白质成分种类丰富，大致可分为2类：①细胞内普遍存在的蛋白质，如肌动蛋白和微管蛋白等细胞骨架成分，膜转运和融合相关的蛋白如膜联蛋白、Rab蛋白和肿瘤易感基因101（tumor sensatine gene 101，TSG101）［7］等，热休克蛋白（heat shock pro⁃tein，HSP）如HSP60，HSP70，HSP90等和跨膜四超蛋白家族如CD9，CD81和CD82等［8］；②细胞特异性蛋白质，与细胞的某些特定功能有关。外泌体的蛋白质成分随来源细胞和组织的不同而存在差异。抗原递呈细胞（antigen presenting cell，APC）释放的外泌体中含有MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ分子［9］，起源于T淋巴细胞外泌体表面带有颗粒酶和穿孔素［10］，来源于肠上皮细胞的外泌体能表达跨膜蛋白A33［11］，肿瘤细胞来源的外泌体上表达大量的肿瘤抗原。

外泌体也含有一些脂质，主要有磷酯酰丝氨酸、鞘磷脂和胆固醇等。这些脂质分子不仅可参与维持外泌体的形态，还能作为信号分子参与众多生物学过程，如对前列腺素、磷酸激酶C和D等［12］一些中间信号分子的传递。外泌体的脂质与其来源的细胞质膜的脂质成分、分布和含量都有所不同，这些特点保证了外泌体在胞外环境中不被酶类所降解，有利于其稳定存在，进一步增强被靶细胞吸附的能力。

除脂质和蛋白质外，外泌体还含有各种mRNA及小干扰RNA（small interferring RNA，siRNA）等核酸，当这些RNA被另一个细胞捕获时，mRNA能合成新的蛋白质，微小RNA（microRNA，miRNA）可调控蛋白质在受体细胞中的表达，siRNA可敲除受体细胞中的靶基因达到基因沉默的作用［13］。

2.2外泌体的生理功能

外泌体来源细胞类型决定了其特定的生理功能。外泌体最早被发现的功能是在细胞成熟过程中清除废弃蛋白质，如网织红细胞通过外泌体释放的转铁蛋白受体、GPI锚定蛋白和CD59等。外泌体作为一个信息传送载体，不仅能参与物质的输运，而且在细胞间或细胞内的信号传导中发挥重要作用［14］。外泌体介导信息交流的方式主要有以下3种：①依赖膜表面信号分子的转运；②依赖膜融合后内容物释放的转运；③依赖信号分子的胞外释放的转运。Segura等［15］通过研究发现，骨髓细胞的外泌体miRNA可与CD8+细胞相互作用并释放miRNA进行信息交流。Koles等［16］研究表明，细胞可分泌膜表面带有Wnt蛋白的外泌体，外泌体通过远距离扩散并结合到靶细胞表面。携带肿瘤抗原的外泌体可将其表面的MHC抗原肽复合物传递给树突状细胞（dendritic cell，DC）从而增强其抗肿瘤免疫作用。

3 外泌体与肿瘤的关系

肿瘤细胞可通过外泌体释放内容物至肿瘤微环境中，从而促进微环境中细胞间的相互交流。外泌体通过其含有的信号蛋白分子、生长因子和miR⁃NA等参与肿瘤的发生发展以及促进肿瘤的侵袭和转移。

3.1外泌体介导肿瘤细胞的增生

外泌体参与肿瘤的免疫逃逸从而促进肿瘤的增生。当细胞发生基因突变时，外泌体将这种信息传递给其他正常细胞，进而会导致原癌基因的激活以及非依赖性生长能力的提高，促进肿瘤的发生。肿瘤来源的外泌体含有FasL、TRAIL、转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白细胞介素10（interleukin-10，IL-10）和凝集素等免疫分子［17-19］，其抑制免疫反应，促进肿瘤发生的机制主要与抑制T细胞和自然杀伤细胞的功能、抑制APC的分化和成熟、促进髓系抑制性细胞（myloid de⁃rived suppressor cell，MDSC）的分化以及增加调节性T细胞的数量和活性有关。

3.1.1抑制T细胞和NK细胞的功能

肿瘤细胞来源的外泌体表达的FasL能与T细胞表面的受体Fas结合，抑制T细胞增殖，从而诱导CD8+T细胞凋亡。IL-2是促进细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞增殖分化的关键因子。Clayton等［20］发现，外泌体可选择性地抑制IL-2的功能，减弱其对T细胞的促进作用。也有研究表明，乳腺癌细胞来源的外泌体表面带有TGF-β，可下调NK细胞活化受体的表达［21］，抑制NK的功能，促进肿瘤的免疫逃逸。

3.1.2抑制APC的分化和成熟

Ruffner等［22］发现，IL-10能抑制DC的成熟，而未成熟DC细胞释放的外泌体能促进免疫耐受，并抑制机体的免疫功能。也有研究表明，某些肿瘤细胞来源的外泌体能抑制单核细胞向DC细胞的分化，从而抑制免疫反应［23］。

3.1.3促进MDSC的分化

MDSC是来源于骨髓的一群异质性细胞，可通过多种途径抑制免疫细胞的应答功能。研究发现，肿瘤来源的外泌体表达的TGF-β和前列腺素（PG）2等活性分子能诱导MDSC的扩增、募集和活化［24］，产生大量的MDSC，抑制免疫应答。结肠癌等肿瘤细胞分泌的外泌体表达的HSP72可激活信号传导与转录激活因子3，从而促进MDSC的活化，释放IL-6，IL-6又作用于MDSC，进而增加MDSC的免疫抑制活性［25］。

3.1.4增加调节性T细胞的数量和活性

肿瘤细胞释放的外泌体所表达的活性分子能使一些T细胞转变为调节性T细胞，可协助肿瘤逃避免疫监视［26］。

3.2外泌体介导肿瘤细胞的侵袭和转移

肿瘤细胞来源的外泌体富含蛋白质、mRNA和miRNA等生物活性分子，它们均广泛参与调控肿瘤的侵袭和转移。

起源于肿瘤细胞的外泌体可促进血管的生成，为肿瘤细胞的侵袭和转移提供可能。研究表明，肿瘤细胞来源的外泌体中含有多种细胞因子和生长因子，如血管生长素、成纤维细胞生长因子（fibro⁃blast growth factor，FGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等［27］，它们以多种方式参与趋化因子受体4信号途径的调控［28］，从而促进肿瘤血管的形成，如FGF能刺激胶原蛋白的形成［29］；VEGF能增加血管的通透性［30］，使血管中的一些蛋白质成分等外漏，形成血管内皮细胞生长的基质。有研究发现，肿瘤来源的外泌体中的一些mRNA和蛋白质能促进血管的新生，其mRNA可被正常的细胞摄入并表达。Zhuang等［31］也发现，黑色素瘤分泌的外泌体可向内皮细胞传递miRNA（miR）-9，内皮细胞内的miR-9能促进内皮细胞体外迁移并影响肿瘤血管生成。在慢性白血病中，来自LAMA84的外泌体可作用于人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVEC），活化丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-acti⁃vated protein kinase，MAPK）等一些信号途径［32］，刺激HUVEC的生长以及促进IL-8的释放，诱导血管的生成。另外，K562来源的外泌体也可促进HUVEC的游离以及管状结构的形成［33］。

肿瘤细胞来源的外泌体能促进肿瘤的转移。起源于肿瘤细胞的外泌体释放的一些活性分子会参与形成一个适宜肿瘤细胞生存和增殖的微环境，即转移前小生境（pre-metastasis niche）。Peinado等［34］研究发现，黑色素瘤细胞释放的外泌体能招募骨髓来源的细胞，进而诱发转移前小生境的形成。已有研究表明，肿瘤细胞分泌的外泌体可释放其特定的内容物如TGF-β，并能经血液传递给成纤维细胞，从而激活TGF-β信号通路，使成纤维细胞转变为成肌纤维细胞［35］，从而促进肿瘤的转移。研究人员在研究神经胶质瘤细胞来源的外泌体时，发现其颗粒会从肿瘤细胞向大脑正常细胞转移，促使肿瘤向正常组织扩散。Luga等［36］研究发现，来源于CD81的成纤维细胞的外泌体，通过激活Wnt信号通路促进肿瘤细胞的转移。外泌体在小鼠乳腺癌模型中也能刺激Wnt通路，增加肿瘤细胞的运动性和侵袭力。Yang等［37］在类似模型中发现，肿瘤细胞分泌的外泌体能转运具有侵袭潜能的miRNA。肿瘤细胞释放的一些外泌体可通过释放let-7家族的miRNA传递信号［38］，降低let-7的抑癌作用并促进肿瘤转移。

4 外泌体在肿瘤诊断和治疗中的作用

4.1外泌体与肿瘤诊断

肿瘤在发生发展过程中会不断向周围环境中释放外泌体，外泌体内含有与肿瘤相关的mRNA、miRNA以及蛋白质等活性分子。肿瘤细胞释放的外泌体可循环至多种体液中，如血液、尿液等。外泌体的分子特征可部分反映分泌细胞的表型，甚至会包含细胞病态相关的分子信息。通过从这些体液中提取外泌体，其携带的肿瘤特异性抗原和miR⁃NA等分子有助于肿瘤早期诊断和预后判断。

外泌体中的mRNA和miRNA可作为肿瘤的生物标志物。Skog等［27］对分离出的成胶质细胞瘤来源的外泌体中所含的RNA进行转录分析，并利用它们作为生物标志物指导临床诊断。Taylor等［39］发现，卵巢癌患者与正常人血液中外泌体的miRNA图谱差异明显，并且发现卵巢癌患者血清中的外泌体有8种miRNA显著增加，提示外泌体有助于卵巢癌的诊断。Nilsson等［40］表明，在前列腺癌患者尿液中的外泌体表达2种不同的mRNA分子标志物，即前列腺癌基因3和跨膜丝氨酸蛋白酶。因此，尿液中的外泌体也可用于前列腺癌的诊断和监测。另外，血清外泌体中的miR-195可作为乳腺癌的生物标志物；来源于肺癌患者外周血的外泌体中miR-21和miR-155的表达水平升高［41］，而miR-1和miR-499的水平则显著降低。因此，这些miRNA均可作为肺癌诊断的生物标志物。

外泌体中的一些特异性蛋白质也可作为肿瘤的诊断标志物。Liang等［42］从卵巢癌细胞的上清培养液中成功分离出了外泌体，并在外泌体中发现了与肿瘤发生和转移相关的蛋白。Logozzi等［43］发现，血浆外泌体中CD63可作为黑色素瘤的蛋白标志物。美国得克萨斯大学研究者Melo等［44］建立了一套基于外泌体蛋白的胰腺癌诊断方法，此法可从良性胰腺疾病中诊断出早期癌变，研究者从胰腺癌患者血清中分离得到的外泌体中发现了磷脂酰肌醇聚糖1，该分子是锚定在外泌体膜上的糖蛋白，其在良性胰腺疾病患者及正常人的血液中分离的外泌体中含量非常低，该磷脂酰肌醇聚糖1结合外泌体总量不仅可鉴别胰腺癌与良性肿瘤，而且也可作为胰腺癌发病风险的预测指标。

4.2外泌体与肿瘤治疗

目前已有大量研究发现外泌体具有免疫调节作用，来源于肿瘤细胞的外泌体携带肿瘤抗原、MHC-Ⅰ，MHC-Ⅱ，CD86及HSP70等活性分子，能在肿瘤免疫中发挥重要作用。Ziwogel等［45］发现，使用DC分泌的带有肿瘤抗原的外泌体作为肿瘤疫苗能使荷瘤小鼠肿瘤消退。此后，DC来源的外泌体和肿瘤细胞来源的外泌体的抗肿瘤作用引起了广泛的关注。

研究表明，DC细胞分泌的外泌体诱导的抗肿瘤效应主要是通过其刺激T细胞的增殖分化来完成的；肿瘤细胞来源的外泌体可将肿瘤抗原转移至DC，导致细胞毒T淋巴细胞的活化并产生有效的治疗和保护效应，而且这种免疫效应能跨越组织和MHC的限制［46］。

外泌体是机体本身产生的，所以不存在免疫排斥现象。外泌体含有多种蛋白质和遗传物质，提示蛋白质等生物大分子物质可装载到外泌体上。外泌体在体液中与靶细胞进行膜融合并释放mRNA，从而使受体细胞翻译mRNA。外泌体广泛分布于不同体液中，而且在体内有较长的半衰期，因此可利用电穿孔法、化学转染法或共孵育［47］等方式把治疗性药物装载到外泌体中或将编码某蛋白质的基因转入到分泌外泌体的细胞中。外泌体装载的货物主要有3类：①siRNA，如MAPK1 siRNA［48］和Polo样蛋白激酶1 siRNA［49］；②miRNA，例如miR-214［50］，miR-146b［51］和miR-143［52］等；③一些治疗性的药物，如多柔比星［53］和姜黄素［54］等。

外泌体作为肿瘤的新型治疗载体，较之传统的载体（如病毒和脂质体等），在免疫反应和治疗效果等方面具有较大优势。病毒载体的远期治疗效较好，但会激发机体的免疫反应，同时还存在着致突变的危险；脂质体体积较大，易激活补体系统。外泌体是机体来源的自然成分，能在体内稳定存在，经过特定修饰后具有靶向性。研究表明，改变肿瘤局部pH值或者干扰与肿瘤外泌体分泌相关的信号通路，可抑制外泌体介导的药物的外排，提高了药物的作用效果。此外，外泌体易于被肿瘤细胞摄取，可用于向肿瘤细胞靶向投送药物或治疗制剂等。外泌体是一种纳米级的结构，因此可采用一些追踪设备对其进行定位，同时也可进行外泌体的体外模拟组装用于肿瘤的治疗。

5 外泌体的临床应用

目前，外泌体的应用已开始进入不同的临床试验阶段，一些基于外泌体的临床研究方案也已逐步建立。Ⅰ期临床试验已证实，结肠癌腹水来源的外泌体能有效诱导细胞毒T细胞反应［55］；在非小细胞肺癌患者负载自体DC外泌体的接种试验中，9例已完成疫苗治疗；Ⅰ期和Ⅱ期临床试验表明，基于DC细胞释放的外泌体治疗晚期肿瘤患者的方案安全可行［56］。另外，姜黄素装载外泌体的药物试验也已开始进行［57］。虽然外泌体的临床应用仍处于起步阶段，但随着研究的深入，外泌体将会在临床诊治方面展现其巨大的潜能。

6 展望

外泌体作为肿瘤微环境的一个组成部分，参与了肿瘤微环境中细胞间的信息交流和信号传递以及肿瘤的发生发展等过程，并在其中发挥至关重要的作用。外泌体是一种膜性的小囊泡，可用蛋白转染法将靶蛋白锚定在外泌体的膜上，显著增强了外泌体的抗肿瘤效应，为增强外泌体的功能提供了新思路。近年来，虽然研究人员已成功地将装载药物的外泌体应用于临床治疗，然而要完全利用这种纳米级的囊泡来对抗肿瘤还有很长的一段路要走。外泌体的非细胞成分使其在临床应用方面极具潜能，但目前各种细胞来源的外泌体的许多成分、生理功能以及分泌机制等尚不很清楚。针对不同类型的肿瘤细胞、如何选择最具靶向性的外泌体、如何提高外泌体的抗肿瘤效应以及如何克服耐药性等方面仍需进一步的研究。总之，随着人们对外泌体认识程度的加深，外泌体会在临床应用方面展现出一个广阔的前景，为诊治肿瘤带来新的希望。

［1］Trams EG，Lauter CJ，Salem N，Heine U.Exfolia⁃tion of membrane ecto-enzymes in the form of micro-vesicles［J］.Biochim Biophys Acta，1981，645（1）：63-70.

［2］Johnstone RM，Adam M，Hammond JR，Orr L，Turbide C.Vesicle formation during reticulocyte maturation.Association of plasma membrane activ⁃ities with released vesicles（exosomes）［J］.J Biol Chem，1987，262（19）：9412-9420.

［3］Raposo G，Nijman HW，Stoorvogel W，Liejendekker R，Harding CV，Melief CJ，et al.B Lymphocytes secrete antigen-presenting vesicles［J］.JExp Med，1996，183（3）：1161-1172.

［4］Stoorvogel W，Kleijmeer MJ，Geuze HJ，Raposo G.The biogenesis and functions of exosomes［J］.Traffic，2002，3（5）：321-330.

［5］Mathivanan S，Simpson RJ.ExoCarta：A compen⁃dium of exosomal proteins and RNA［J］.Pro⁃teomics，2009，9（21）：4997-5000.

［6］Dear JW，Street JM，Bailey MA.Urinary exosomes：a reservoir for biomarker discovery and potential mediators of intrarenal signalling［J］.Proteomics，2013，13（10-11）：1572-1580.

［7］Petersen SH，Odintsova E，Haigh TA，Rickinson AB，TaylorGS，BerditchevskiF.The role oftet⁃raspanin CD63 in antigen presentation via MHCclassⅡ［J］.Eur J Immunol，2011，41（9）：2556-2561.

［8］Kalluri R.The biology and function of exosomes in cancer［J］.J Clin Invest，2016，126（4）：1208-1215.

［9］Graner MW，Cumming RI，Bigner DD.The heat shock response and chaperones/heat shock pro⁃teins in brain tumors：surface expression，re⁃lease，and possible immune consequences［J］.J Neurosci，2007，27（42）：11214-11227.

［10］Frühbeis C，Fröhlich D，Krämer-Albers EM.Emerg⁃ing roles of exosomes in neuron-glia communica⁃tion［J］.Front Physiol，2012，3：119.

［11］ Keller S，Sanderson MP，Stoeck A，Altevogt P. Exosomes：from biogenesis and secretion to bio⁃logical function［J］.Immunol Lett，2006，107（2）：102-108.

［12］Théry C，Amigorena S，Raposo G，Clayton A.Iso⁃lation and characterization of exosomes from cell culture supernatants and biological fluids［J］.Curr Protoc Cell Biol，2006，Chapter（3）：Unit 3.22.

［13］Lässer C，Eldh M，Lötvall J.Isolation and charac⁃terization of RNA-containing exosomes［J］.J Vis Exp，2012，（59）：e3037.

［14］Tran TH，Mattheolabakis G，Aldawsari H，Amiji M. Exosomes as nanocarriers for immunotherapy of cancer and inflammatory diseases［J］.Clin Immu⁃nol，2015，160（1）：46-58.

［15］Segura E，Amigorena S，Théry C.Mature dendrit⁃ic cells secrete exosomes with strong ability to in⁃duce antigen-specific effector immune responses［J］.Blood Cells Mol Dis，2005，35（2）：89-93.

［16］Koles K，Budnik V.Exosomes go with the Wnt［J］.Cell Logist，2012，2（3）：169-173.

［17］Chaput N，Thery C.Exosomes：immune proper⁃ties and potential clinical implementations［J］.Semin Immunopathol，2011，33（5）：419-440.

［18］Clayton A，Al-Taei S，Webber J，Mason MD，Tabi Z.Cancer exosomes express CD39 and CD73，which suppress T cells through adenosine produc⁃tion［J］.J Immunol，2011，187（2）：676-683.

［19］Schuler PJ，Saze Z，Hong CS，Muller L，Gillespie DG，Cheng D，et al.Human CD4+CD39+regulatory T cells produce adenosine upon co-expression of surface CD73 or contact with CD73+exosomes or CD73+cells［J］.Clin Exp Immunol，2014，177（2）：531-543.

［20］Clayton A，Mitchell JP，Court J，Mason MD，Tabi Z.Human tumor-derived exosomes selectively im⁃pair lymphocyte responses to interleukin-2［J］.Cancer Res，2007，67（15）：7458-7466.

［21］ Hedlund M，Nagaeva O，Kargl D，Baranov V，Mincheva-Nilsson L.Thermal-and oxidative stress causes enhanced release of NKG2D ligand-bear⁃ing immunosuppressive exosomes in leukemia/ lymphoma T and B cells［J］.PLoS One，2011，6（2）：e16899.

［22］Ruffner MA，Kim SH，Bianco NR，Francisco LM，Sharpe AH，Robbins PD.B7-1/2，but not PD-L1/2 molecules，are required on IL-10-treated tolero⁃genic DC and DC-derived exosomes forin vivofunction［J］.Eur J Immunol，2009，39（11）：3084-3090.

［23］Filipazzi P，Bürdek M，Villa A，Rivoltini L，Huber V.Recent advances on the role of tumor exo⁃somes in immunosuppression and disease pro⁃gression［J］.Semin Cancer Biol，2012，22（4）：342-349.

［24］ Xiang X，Poliakov A，Liu C，Liu Y，Deng ZB，Wang J，et al.Induction of myeloid-derived sup⁃pressor cells by tumor exosomes［J］.Int J Cancer，2009，124（11）：2621-2633.

［25］Chalmin F，Ladoire S，Mignot G，Vincent J，Bruchard M，Remy-Martin JP，et al.Membraneassociated Hsp72 from tumor-derived exosomes mediates STAT3-dependent immunosuppressive function of mouse and human myeloid-derived sup⁃pressor cells［J］.J Clin Invest，2010，120（2）：457-471.

［26］Zhang HG，Grizzle WE.Exosomes and cancer：a newly described pathway of immune suppression［J］.Clin Cancer Res，2011，17（5）：959-964.

［27］ Skog J，Würdinger T，Van Rijn S，Meijer DH，Gainche L，Sena-Esteves M，et al.Glioblastoma microvesicles transport RNA and proteins that pro⁃mote tumour growth and provide diagnostic bio⁃markers［J］.Nat Cell Biol，2008，10（12）：1470-1476.

［28］Zhu W，Huang L，Li Y，Zhang X，Gu J，Yan Y，et al.Exosomes derived from human bone marrow mesenchymal stem cells promote tumor growthin vivo［J］.CancerLett， 2012， 315（1） ：28-37.

［29］Seandel M，Noack-Kunnmann K，Zhu D，Aimes RT，Quigley JP.Growth factor-induced angiogenesisin vivorequires specific cleavage of fibrillar type I collagen［J］.Blood，2001，97（8）：2323-2332.

［30］Mineo M，Garfield SH，Taverna S，Flugy A，De Leo G，Alessandro R，et al.Exosomes released by K562 chronic myeloid leukemia cells promoteangiogenesis in a Src-dependent fashion［J］.An⁃giogenesis，2012，15（1）：33-45.

［31］ Zhuang G，Wu X，Jiang Z，Kasman I，Yao J，Guan Y，et al.Tumour-secreted miR-9 promotes endothelial cell migration and angiogenesis by acti⁃vating the JAK-STAT pathway［J］.EMBO J，2012，31（17）：3513-3523.

［32］Taverna S，Flugy A，Saieva L，Kohn EC，Santoro A，Meraviglia S，et al.Role of exosomes released by chronic myelogenous leukemia cells in angio⁃genesis［J］.Int J Cancer，2012，130（9）：2033-2043.

［33］Umezu T，Ohyashiki K，Kuroda M，Ohyashiki JH. Leukemia cell to endothelial cell communication via exosomal miRNAs［J］.Oncogene，2013，32（22）：2747-2755.

［34］Peinado H，Alec̆kovic′M，Lavotshkin S，Matei I，Costa-Silva B，Moreno-Bueno G，et al.Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through Met［J］.Nat Med，2012，18（6）：883-891.

［35］ Webber J，Steadman R，Mason MD，Tabi Z，Clayton A.Cancer exosomes trigger fibroblast to myofibroblastdifferentiation［J］.CancerRes，2010，70（23）：9621-9630.

［36］Luga V，Zhang L，Viloria-Petit AM，Ogunjimi AA，Inanlou MR，Chiu E，et al.Exosomes mediate stromal mobilization of autocrine Wnt-PCP signal⁃ing in breast cancer cell migration［J］.Cell，2012，151（7）：1542-1556.

［37］Yang Y，Xiu F，Cai Z，Wang J，Wang Q，Fu Y，et al.Increased induction of antitumor response by exosomes derived from interleukin-2 gene-modi⁃fied tumor cells［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2007，133（6）：389-399.

［38］Ohshima K，Inoue K，Fujiwara A，Hatakeyama K，Kanto K，Watanabe Y，et al.Let-7 MicroRNA fami⁃ly is selectively secreted into the extracellular envi⁃ronment via exosomes in a metastatic gastric can⁃cer cell line［J］.PLoS One，2010，5（10）：e13247.

［39］Taylor DD，Gercel-Taylor C.MicroRNA signatures of tumor-derived exosomes as diagnostic biomark⁃ers of ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，2008，110（1）：13-21.

［40］ Nilsson J，Skog J，Nordstrand A，Baranov V，Mincheva-Nilsson L，Breakefield XO，et al.Pros⁃tate cancer-derived urine exosomes：a novel ap⁃proach to biomarkers for prostate cancer［J］.Br J Cancer，2009，100（10）：1603-1607.

［41］Munagala R，Aqil F，Gupta RC.Exosomal miRNAs as biomarkers of recurrent lung cancer［J/OL］.Tumour Biol，2016，（2016-09-09）［2016-02-11］http：//link.springer.com/article/10.1007%2Fs13277-016-4939-8.

［42］Liang B，Peng P，Chen S，Li L，Zhang M，Cao D，et al.Characterization and proteomic analysis of ovarian cancer-derived exosomes［J］.J Proteomics，2013，80：171-182.

［43］Logozzi M，De Milito A，Lugini L，Borghi M，Cal⁃abrò L，Spada M，et al.High levels of exosomes expressing CD63 and caveolin-1 in plasma of mel⁃anoma patients［J］.PLoS One，2009，4（4）：e5219.

［44］Melo SA，Luecke LB，Kahlert C，Fernandez AF，Gammon ST，Kaye J，et al.Glypican-1 identifies cancer exosomes and detects early pancreatic cancer［J］.Nature，2015，523（7559）：177-182.

［45］Zitvogel L，Regnault A，Lozier A，Wolfers J，Flament C，Tenza D，et al.Eradication of estab⁃lished murine tumors using a novel cell-free vac⁃cine：dendritic cell-derived exosomes［J］.Nat Med，1998，4（5）：594-600.

［46］Escudier B，Dorval T，Chaput N，André F，Caby MP，Novault S，et al.Vaccination of metastatic melanoma patients with autologous dendritic cell（DC）derived-exosomes：results of the first phase I clinical trial［J］.J Transl Med，2005，3（1）：10.

［47］JohnsenKB， GudbergssonJM，SkovMN，Pilgaard L，Moos T，Duroux M.A comprehensive overview of exosomes as drug delivery vehiclesendogenous nanocarriers for targeted cancer ther⁃apy［J］.Biochim Biophys Acta，2014，1846（1）：75-87.

［48］ Wahlgren J，De L Karlson T，Brisslert M，Vaziri Sani F，Telemo E，Sunnerhagen P，et al.Plasma exosomes can deliver exogenous short interfering RNA to monocytes and lymphocytes［J］.Nucleic Acids Res，2012，40（17）：e130.

［49］Greco KA，Franzen CA，Foreman KE，Flanigan RC，Kuo PC，Gupta GN.PLK-1 Silencing in bladder cancer by siRNA delivered with exosomes［J］.Urology，2016，91（241）：241.e1-241.

［50］Chen L，Charrier A，Zhou Y，Chen R，Yu B，Agarwal K，et al.Epigenetic regulation of connective tissue growth factorby microRNA-214 delivery in exoomes from mouse or human hepatic stellate cells［J］.Hepatology，2014，59（3）：1118-1129.

［51］Katakowski M，Buller B，Zheng X，Lu Y，Rogers T，Osobamiro O，et al.Exosomes from marrow stromal cells expressing miR-146b inhibit gliomagrowth［J］.Cancer Lett，2013，335（1）：201-204.

［52］Ohno S，Takanashi M，Sudo K，Ueda S，Ishikawa A，Matsuyama N，et al.Systemically injected exo⁃somes targeted to EGFR deliver antitumor microRNA to breast cancer cells［J］.Mol Ther，2013，21（1）：185-191.

［53］Jang SC，Kim OY，Yoon CM，Choi DS，Roh TY，Park J，etal.Bioinspired exosome-mimetic nanovesicles for targeted delivery of chemothera⁃peutics to malignant tumors［J］.ACS Nano，2013，7（9）：7698-7710.

［54］Sun DM，Zhuang XY，Xiang XY，Liu YA，Liu CR，Barnes S，et al.A novel nanoparticle drug delivery system：the anti-inflammatory activity of curcumin is enhanced when encapsulated in exosomes［J］.Mol Ther，2010，18（9）：1606-1614.

［55］Dai S，Wei D，Wu Z，Zhou X，Wei X，Huang H，et al.Phase I clinical trial of autologous ascitesderived exosomes combined with GM-CSF for colorec⁃tal cancer［J］.Mol Ther，2008，16（4）：782-790.

［56］PittJM，André F，Amigorena S，Soria JC，Eggermont A，Kroemer G，et al.Dendritic cellderived exosomes for cancer therapy［J］.J Clin Invest，2016，126（4）：1224-1232.

［57］Azmi AS，Bao B，Sarkar FH.Exosomes in cancer development，metastasis，and drug resistance：a comprehensive review［J］.CancerMetastasis Rev，2013，32（3-4）：623-642.

Regulation of exosomes in tumor：research progress

LYU Cheng-cheng1，ZHU Yun-feng1，2
（1.Institute of Life Sciences and Bioengineering，Beijing Jiaotong University，Beijing 100044，China；2.Key Laboratory of Tumor Center of PLA General Hospital，Beijing 100853，China）

Exosomes are extracellular nanoparticles secreted by multiple types of cells，which are enriched for some bioactive molecules，such as proteins，messcge RNA（mRNA），micro RNA（miRNA），DNA and lipid.These molecules are documented to be involved in the process of intercellular material exchange and signal communication，thus affecting the function of cells.Also，exosomes are considered to participate in tumor angiogenesis，cancer progression and metastasis，but the mechanism remains obscure.Exosomes are of great value for the diagnosis and treatment of tumor.The correlations between exosomes and tumorigenesis and tumor metastasis as well as their clinical applications are summarized in this review.

exosome；tumor；tumor diagnosis；biomarkers

ZHU Yun-feng，E-mail：zhuyf2004@163.com

R963

A

1000-3002-（2016）07-0777-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.011

Foundation item：The project supported by National High Technology Research and Development Program of China（2011AA02A110）

2015-11-16 接受日期：2016-06-29）

（本文编辑：齐春会）

国家高技术研究发展计划项目（2011AA02A110）

吕程程，女，硕士研究生，主要从事肿瘤诊断与调控机制的研究，E-mail：1463424113@qq.com；朱运峰，男，博士，教授，主要从事肿瘤诊断与调控机制的研究。

朱运峰，E-mail：zhuyf2004@163.com