核因子 κB信号通路在炎症性肺部疾病中的作用

潘秀和，刘超波，孙 俊，李 燕，李明才

（宁波大学医学院免疫学研究室，浙江宁波 315211）

核因子 κB信号通路在炎症性肺部疾病中的作用

潘秀和，刘超波，孙 俊，李 燕，李明才

（宁波大学医学院免疫学研究室，浙江宁波 315211）

核因子（NF）κB是一种广泛存在多种组织细胞的转录因子，其信号通路的异常激活能导致哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等肺部炎症性疾病的产生，而抑制其活性可有效缓解以上疾病的发生和发展。本文对NF-κB的生物学特征及其信号通路在哮喘和COPD等炎症性疾病中的作用以及NF-κB抑制剂治疗哮喘和COPD等炎症性疾病中的进展进行综述，为进一步阐述哮喘和COPD等肺部炎症性疾病的发病机制、预防及控制提供参考。

核因子κB；哮喘；慢性阻塞性肺疾病；抑制剂

哮喘和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstruc⁃tive pulmonary disease，COPD）是全球性高发病率和死亡率的肺部炎症性疾病。据估计，在美国大约有2500万人受哮喘影响，2000万人被确诊为COPD，居美国死亡病因的第3位［1］。虽然它们的病因和发病机制各有不同，但在临床表现上有很多相似之处，如气短、气喘、咳嗽、痰量增多以及气道重塑等［2］。糖皮质激素（glucocorticoids，GC）是目前治疗哮喘和COPD首选药物，通过抑制核因子（nuclear factor，NF）κB诱导靶基因的表达而达到抗炎作用，然而在严重哮喘和COPD中对NF-κB的抑制作用则无效［3-4］。

NF-κB是一种广泛存在各种组织细胞的转录因子，通过调节细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞黏附分子以及免疫受体等多种靶基因的表达，而参与宿主的炎症与免疫反应、凋亡与抗凋亡及细胞增殖分化等生理过程［5-6］。研究发现，NF-κB信号通路在炎症性肠病、类风湿性关节炎以及癌症等多种疾病中呈高度激活状态，导致大量肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β以及IL-6的释放，从而加大炎症反应［7-8］。研究还发现，在哮喘和COPD患者体内，NF-κB高表达诱导TNF-α，IL-1β，IL-6以及黏附分子等炎症介质的释放，从而加快哮喘和COPD炎症反应的发生。抑制NF-κB的活化，可缓解哮喘和COPD患者的症状［9］。但目前开发的NF-κB抑制剂（如GC）对哮喘和COPD的治疗效果不佳。因此，探索和鉴定新的特异性强的NF-κB抑制剂仍然是研究的热点。

1 核因子 κB信号通路的组成

1.1核因子 κB家族

NF-κB最初是作为一种能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列特异性结合的B淋巴细胞核蛋白而被发现［10］。随后人们发现，NF-κB是一种在各种类型细胞都表达的转录因子，与恶性肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、心血管疾病以及白血病等多种疾病的发生发展密切相关［11-12］。在哺乳动物中NF-κB家族中有5个成员：p50（NF-κB1，前体为p105），p52（NF-κB2，前体为p100），p65（RelA，NF-κB3），c-Rel和RelB。其中，p50和p65亚基在所有细胞都有表达，而p52，c-Rel和RelB仅在特定的分化细胞类型中有表达［13］。NF-κB家族中5个亚基的N端均包含Rel同源结构域，该结构域介导其与DNA序列结合以及NF-κB同源/异源二聚体的形成。NF-κB家族中的p65，RelB和c-Rel的C端均含有靶基因转录反式激活结构域（trans⁃activation domain，TAD），此结构域可调节NF-κB结合位点的转录活性；p50和p52的C端无TAD结构域。NF-κB蛋白各亚基可形成p65/p50，p65/ RelB和p50/p50等不同形式的二聚体，可结合于靶基因启动子或增强子κB序列后调节靶基因转录。p65和p50或p52形成的异二聚体是NF-κB的主要活化形式。p65/p50和RelB/p52分别是介导NF-κB经典和非经典信号通路活化的主要成分［14］。而p50和p52形成的同源或异源二聚体是一种转录阻遏蛋白，在阻止NF-κB调控的靶基因异常表达中起重要作用［6］。

1.2抑制蛋白 κB家族

抑制蛋白κB（inhibitor of kappa B，IκB）是NF-κB的阻遏蛋白，其功能是抑制NF-κB活化。目前，已发现多种不同的IκB蛋白，如IκBα，IκBβ，IκBγ，IκBε，Bcl-3以及前体蛋白（p100和p105）。IκB家族成员的共同特征是其C端都含有锚蛋白重复结构域（ankyrin repeat domain，ARD），与NF-κB N端的Rel同源结构结合，掩盖NF-κB的核定位信号序列，抑制NF-κB核定位及与靶基因结合。IκBα和IκBβ蛋白的C端还含有脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸的结构域，该结构域被认为与蛋白降解和抑制NF-κB与DNA的结合有关［15-16］。研究认为，IκB蛋白通过ARD重复序列与特异类型的NF-κB蛋白亚基结合使其停留在胞浆中，而Bcl-3无抑制NF-κB蛋白核定位功能［17］。当细胞受到外界适当的刺激，IκB蛋白磷酸化、泛素化，随后26S蛋白酶体介导其降解。其中，不同IκB蛋白的磷酸化与特异性刺激有关。在LPS和IL-1β等某些物质刺激下能引起IκBβ被磷酸化，而其余大部分NF-κB激活剂则能引起IκBα被磷酸化［13］。磷酸化的IκB进而降解释放出NF-κB二聚体，NF-κB二聚体进入细胞核与DNA上相应IκB位点结合，调节靶基因的表达［18］。

1.3I κB激酶复合体

IκB激酶（IκB kinase，IKK）复合体是由2个催化亚基IKKα和IKKβ以及一个调节亚基NEMO（IKKγ）组成。IKKα和IKKβ的序列同源性达到50%，均含有N端激酶结构域（kinase domain，KD），C端NEMO结合结构域（NEMO-binding do⁃main，NBD），两者之间包含螺旋环螺旋结构（helixloop-helix，HLH）及锌指结构的二聚体结构域。但IKKβ还包含一个泛素样结构域，是IKKβ发挥催化活性的关键元件。IKKα和IKKβ的KD含有丝分裂原活化蛋白激酶激活环结构，且包含2个保守的丝氨酸位点：在IKKα上是Ser176和Ser180，在IKKβ上是Ser177和Ser181。调节亚基NEMO是由3个α螺旋区组成，该区包含C端的一个亮氨酸拉链和锌指结构。研究发现，IKKβ是激活NF-κB经典信号通路必不可少的成分，可通过NEMO招募IκB蛋白与其结合，使IκB蛋白降解。其中，调节亚基NEMO是IKK激酶复合物的形成及IKKβ和所有经典的NF-κB活化所必需的元件［19］。IKK应答各种细胞外刺激而活化，使IκB蛋白磷酸化、泛素化，且IKKβ磷酸化IκB蛋白的活性较IKKα更强［13］。

2 核因子 κB信号通路的激活

目前已知，NF-κB的活化主要由2条信号通路介导，即经典的和非经典的NF-κB信号活化途径。

研究表明，TNF受体（TNF receptor，TNFR）超家族、B细胞受体、T细胞受体（T-cell receptor，TCR）及Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）-IL-1受体（IL-1 receptor，IL-1R）超家族成员识别包括细菌、病毒抗原、细胞因子和生长因子等胞外多种刺激后，受体构象发生改变，引起一系列的酶促反应激活NF-κB经典信号通路。IKK复合体是激活经典的NF-κB信号通路必不可少的组成成分［20-21］。在静息状态下，NF-κB通常以RelA/p50异二聚体形式与IκB蛋白结合成三聚体而滞留在胞质中。当细胞受到刺激后，TGFβ活化激酶1（TGFβ-activated kinase1，TAK1）被激活，活化的TAK1使IKKβ磷酸化而激活IKK复合体，IKK复合体被活化后进一步使RelA/p50/IκBα三聚体中的IκBα亚基的Ser32和Ser36残基磷酸化。磷酸化的IκBα亚基被E3泛素连接酶SCFβTrCP识别进而泛素化，泛素化的IκBα亚基迅速被26S蛋白酶体降解释放出NF-κB异二聚体［22］。NF-κB进入细胞核与DNA上特异性位点结合，调节免疫、炎症等多种靶基因的表达。

与经典信号通路不同，NF-κB的非经典信号通路不需要IKKβ活化和IκBα的降解，而是需要NF-κB2基因编码产物p100的加工［23］。P100是NF-κB2亚基p52的前体蛋白，其C端部分结构与IκB同源性很高。同IκB一样，p100能结合到NF-κB并抑制其转录活性。选择性地降解p100 C端与IκB相似的序列生成p52，p52与NF-κB家族成员Rel B结合成NF-κB非经典信号通路主要形式。在NF-κB非经典信号通路中，NF-κB诱导性激酶（NF-κB inducing kinase，NIK）起核心作用。在细胞未受刺激，NIK通常与TRAF3、TRAF2及E3泛素连接酶c-IAP1结合形成复合物而以量稳定存在于细胞中。其中，TRAF3作为一种底物结合到该复合物，而TRAF2是招募c-IAP1结合到TRAF3和NIK复合物中。当细胞受到CD30和CD40配基、TNFR超家族的淋巴毒素β（lymphotoxin beta，LTβ）和B细胞活化因子以及NF-κB受体活化因子配体等刺激时，c-IAP1泛素化TRAF3和TRAF2使其降解，从而导致NIK活化，活化的NIK激活IKKα。活化的IKKα进一步使p100磷酸化，磷酸化的p100随后被泛素化生成p52与RelB结合成复合物，RelB/p52发生核定位调节相关靶基因的表达，在外周免疫器官的发育和获得性免疫反应中扮演重要角色。虽然，TNF家族的成员都参与激活NF-κB的经典和非经典信号途径，但首要的是激活NF-κB的经典信号途径［24］。

3 核因子 κB在肺部炎症性疾病中的作用

3.1核因子κB与哮喘

哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等多种炎症细胞浸润和辅助性T细胞（T helper cell，Th）2分泌的炎症细胞因子（IL-4，IL-5和IL-13）参与的慢性变态反应性气道炎症。这种慢性炎症与气道高反应性相关，通常出现广泛多变的可逆性气流受限［25］。在哮喘患者支气管黏膜活检标本的气道上皮细胞和唾液中肺巨噬细胞均可发现NF-κB的转录活性增高。而且病毒感染、过敏原、活性氧（reactive oxygen species，ROS）及一切能活化NF-κB的刺激因素均可引起哮喘的发生和恶化。如雾化吸入卵白蛋白（ovalbumin，OVA）可诱导过敏性棕色挪威大鼠呼吸道内NF-κB过度活化和一氧化氮合酶的合成［26］。缺乏NF-κB亚基p50或c-Rel的小鼠在应答外界抗原刺激时，其气道炎症反应减弱，表明NF-κB参与过敏性呼吸系统疾病的发病机制［27］。氧化应激是引起哮喘进一步恶化的重要因素。Lan等［28］研究证实，补充维生素D可减少LPS刺激呼吸道上皮细胞引起的ROS释放增加和DNA损伤，维生素D3通过抑制LPS诱导TNF-α和ROS的产生及NF-κB信号通路的活化发挥抗炎作用。糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效方法。它通过与其受体相结合并作用于NF-κB信号分子抑制NF-κB诱导靶基因表达，从而有效缓解哮喘症状［29］。上述研究表明，哮喘的发生和发展与NF-κB信号通路的活化有关，NF-κB的活化在哮喘发病机制中扮演重要角色。

3.2核因子κB与慢性阻塞性肺疾病

COPD是以持续的炎症和气流阻塞呈不完全可逆为主要特征的肺部炎症性疾病，与长期暴露在吸烟环境和吸入有害气体有关。其发病机制尚未明确，但目前普遍认为香烟烟雾和其他有害气体引起气道炎症性免疫细胞聚集活化，特别是巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+T淋巴细胞。活化的炎症细胞诱导IL-8、TNF-α、白三烯（leukotrienes，LT）B4和基质金属蛋白酶等炎症介质分泌，导致肺部氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等，进而引起肺气肿和慢性支气管炎［30］。香烟通过激活IKK导致IκB磷酸化和降解进而活化NF-κB蛋白，活化的NF-κB上调多种炎症因子和蛋白酶的表达，加快COPD炎症反应的发生。如促炎因子IL-1β是由香烟或急性损伤刺激气道上皮细胞产生，能激活NF-κB信号分子，是COPD炎症反应的关键调节器。其他介质如趋化因子IL-8可募集多种炎症细胞，从而触发和扩大COPD炎症反应；环氧合酶（cyclooxy⁃genase，COX）-2是NF-κB活化后诱导产生的关键性酶，在应答如香烟等损伤性刺激时增强，能催化花生四烯酸生成血栓素和前列腺素等活性物质而参与炎症反应［31］。NF-κB的活化形式通常由p65和p50两个亚基组成，其中p65具有基因转录功能。Di Stefano等［32］研究发现，在肺功能正常吸烟者和COPD患者的活检中，p65阳性细胞的数量及p65在细胞核中的表达量都有所增加。另外，在COPD患者的炎症细胞和支气管活检标本中NF-κB被激活且高表达。吸烟者和COPD患者的肺部IκBα水平较健康对照组明显降低。同时其外周血单核细胞中的IKK活性显著升高。Peron等［33］采用腹腔注射或鼻内移植人骨髓间充质干细胞的方法治疗香烟诱导的小鼠肺炎模型，通过检测肺泡灌洗液（bron⁃choalevolar lavage fluid，BALF）发现其中性粒细胞和巨噬细胞以及IL-1β，IL-6和TNF-α等炎症因子的数量明显减少。更有趣的是，肺部NF-κB和活化T细胞核因子的表达量也相应减少。表明小鼠肺炎症状的缓解与NF-κB的表达有关。这些研究结果表明，NF-κB参与COPD的气道炎症反应，在COPD发病机制中起重要调节作用。

3.3核因子 κB与其他肺部炎症性疾病

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory dis⁃tress syndrome，ARDS）是严重感染、创伤和休克等肺内外疾病袭击后引起肺部广泛而过度的炎症反应，是急性肺损伤发展到严重阶段的临床表现。研究发现在ARDS患者的BALF中TNF-α，IL-6和IL-8等促炎因子过表达，其肺泡巨噬细胞中NF-κB的活性显著增高，而其他转录因子如CREB，AP-I和SP-I的活性则无此现象发生。因此，NF-κB被认为是调节ARDS患者炎症相关因子基因表达的重要信号分子。Zhou等［34］研究证实，经五味子酯（schisantherin）甲预处理LPS诱导的小鼠ARDS后，小鼠BALF中中性粒细胞和巨噬细胞的数量减少以及细胞因子TNF-α，IL-6和IL-8的表达降低。另外，NF-κB亚基p65，IκBα，c-jun氨基端激酶以及p38的磷酸化作用受到抑制。由此表明，五味子酯甲可能通过抑制NF-κB信号通路对LPS诱导的小鼠ARDS起保护作用。

囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是由CF跨膜调节因子基因突变引起的遗传性疾病。它能影响身体多处器官，其中以肺部和消化系统所受的影响最为严重。研究表明，革兰阴性菌铜绿假单胞菌持续感染可激活肺部气道上皮细胞的NF-κB，活化的NF-κB转录调节CF炎症反应发生的主要炎症细胞和炎症因子，加快CF肺部疾病的发生［4］。Milani等［35］通过实验发现根皮苷（phloridzin）可减少CF患者支气管上皮细胞受TNF-α刺激产生的IL-6和IL-8从而缓解CF症状的发生。其机制可能是其通过调节NF-κB的活性进而抑制促炎因子的产生以及中性粒细胞在肺部支气管上皮细胞的募集。这些研究结果表明，NF-κB在CF发病机制中扮演重要角色，抑制其活化有望成为治疗CF的一个新靶点。

4 以核因子 κB信号通路为靶点的肺部炎症性疾病的治疗策略

4.1糖皮质激素

GC与其受体结合后可直接或间接抑制多种炎症相关靶基因的表达，发挥抗炎和免疫抑制作用。糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）是一种胞质类固醇激素受体，广泛分布于肺部组织。研究发现，GC通过两种途径抑制NF-κB的活化：①GR被激活后进入细胞核与活化的NF-κB的p65亚基结合，阻止NF-κB与DNA上的κB位点结合，抑制与炎症相关的靶基因转录。②GC可促进NF-κB的阻遏蛋白IκB的转录，使IκB的含量增加，导致活化的NF-κB与IκB结合呈非活化形式，抑制其介导的炎症基因转录。GC是目前治疗哮喘和COPD的有效药物，通过激活其受体而发挥抗炎的作用。姚如婕等［36］研究发现，哮喘小鼠经布地奈德（budesonide）雾化吸入后，其气道壁细胞中GR表达上调，NF-κB表达减少。表明该药主要通过上调GR的表达和抑制NF-κB信号通路的激活发挥抑制作用。王翠莲等［37］研究表明，地塞米松可降低豚鼠支气管哮喘模型中共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1和NF-κB的表达而抑制炎症反应。然而，与口服或吸入GC对哮喘高效相比，GC对COPD治疗效果较差，其详细机制有待于更进一步的研究［38-39］。

4.2抗氧化剂

氧化应激是COPD发病机制的一个重要特征，能激活对氧化应激敏感的NF-κB和AP-1，进而导致IL-6，IL-8和TNF-α等炎症因子的释放［39］。因此，以氧化应激为靶点可成为治疗COPD的有效途径。谷胱甘肽（glutathione，GSH）是一种细胞内抗氧化剂，能抵御各种不同的氧化剂。在肺组织和肺泡上皮内衬液中GSH的增加可有效抵御氧化应激对肺的损伤。研究发现，在吸烟者和COPD稳定期患者的BALF中，GSH的表达水平较健康对照组明显升高，然而随着COPD患者病情的加重，GSH的表达水平降低。更值得注意的是，BALF中GSH的浓度与吸烟患者肺部炎症因子的活动程度呈负相关［40］。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl-l-cys⁃teine，NAC）作为GSH合成前体，具有抗氧化和抗炎的作用。Wang等［41］通过构建酵母聚糖诱导的小鼠炎症模型，研究NAC对肺部DC功能的影响，发现NAC可减少ROS对肺组织中DC的损伤以及炎症反应的发生，其中伴随着DC中NF-κB活性下降。姜黄素是一种从植物姜黄中提取的多酚化合物，在多种炎症性疾病模型中发挥抗炎作用。Oh等［42］研究姜黄素（curcumin）对OVA诱导的哮喘模型的影响，发现姜黄素可阻止肺部IκBα的降解以及p65和p50核定位，抑制NF-κB激活，从而抑制OVA诱导的气道炎症反应。

4.3小分子I κB激酶β抑制剂

IKKβ是激活NF-κB信号通路的关键性激酶，抑制其磷酸化可有效抑制NF-κB的活性，降低炎症反应的发生。目前已发现至少有8种小分子IKKβ抑制剂，在受到外界一系列的刺激时均表现出抗炎特性。在OVA致敏和刺激的大鼠哮喘模型中，选择性IKKβ抑制剂TCPA-1抑制TNF-α、IL-1β和嗜酸性粒细胞活化趋化因子以及Th2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的表达，减少气道嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润［13］。IMD-0354是另一种IKKβ抑制剂，在哮喘小鼠模型中发现，它通过抑制IKK激活，阻止NF-κB信号分子活化，从而减少支气管嗜酸性粒细胞的浸润，TNF-α、IL-13和IL-1β等炎症因子的产生，改善哮喘炎症反应和气道重塑［43］。PHA-408是一种新型、高选择性的IKKβ抑制剂。Rajendrasozhan等［44］研究证实其在LPS或香烟诱导的大鼠肺炎模型中发挥抗炎作用。机制是它抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB进入细胞核，使其介导的炎症性相关基因无法转录和表达，降低炎症反应的发生。虽然IKKβ抑制剂在哮喘和COPD等炎症性疾病的应用还未进入临床试验阶段，但在动物模型中已被证实具有抗炎作用，故可成为有效治疗炎症性肺部疾病的候选药物。

4.4蛋白酶体抑制剂

泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）是一种高度选择性的蛋白降解系统，在调节NF-κB的活性中扮演重要角色。已有文献报道，UPP可识别并结合到磷酸化并泛素化的IκB蛋白，使其降解释放出NF-κB进入细胞核，调节相关靶基因的转录。蛋白酶抑制剂可阻止此过程的发生，从而减轻炎症反应。研究表明，蛋白酶抑制剂MG-132可抑制IκB蛋白被UPP降解，从而中断NF-κB信号通路，减少炎性相关基因的转录和表达［45］。Choi等［46］研究发现，在OVA致敏并刺激的大鼠哮喘模型中，PS-519通过抑制肺部IκB蛋白的降解，使肺组织中的NF-κB的活性显著降低，从而减轻气道炎症细胞的浸润和气道高反应性。总之，蛋白酶抑制剂主要通过阻止UPP对磷酸化和泛素化IκB蛋白的降解，使NF-κB信号分子呈非活化状态，从而发挥抗炎的作用，为哮喘和COPD等炎症性疾病的治疗提供新的靶点。

4.5诱骗性寡核苷酸

NF-κB诱骗性寡核苷酸（decoy oligonucleu⁃tide，DON）因与NF-κB作用的靶基因的启动子序列一致，可结合活化的Rel蛋白，从而竞争性地阻止NF-κB与相应的靶基因结合，抑制靶基因的转录活性，为NF-κB参与的炎症性疾病提供一个潜在的治疗方法［47］。Desmet等［48］研究发现，NF-κB的DON酸处理OVA诱导的哮喘小鼠24 h后，其BALF中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞以及巨噬细胞的数目明显减少，IL-5，IL-13和IFN-γ等细胞因子以及趋化因子明显降低。同时气道高反应性也有所降低，表明其通过干扰NF-κB与靶基因的结合而有效地改善哮喘症状。然而IL-4和IgE的表达水平未受影响，表明DON并不能全面抑制炎症反应。

4.6反义和小分子干扰核苷酸

反义寡核苷酸和小干扰RNA（small interfer⁃ing RNA，siRNA）可靶向的与特异性基因如NF-κB的mRNA结合从而抑制基因的翻译过程，减少相应蛋白的生成。反义寡核苷酸技术是运用已磷酸化稳定的寡核苷酸与互补的特异性基因的mRNA配对形成双链，在翻译水平上阻止基因的表达。Choi等［46］通过2次静脉注射p65反义寡核苷酸至OVA致敏的小鼠体内，发现p65蛋白显著减少，肺部NF-κB的活性降低。气道炎症细胞的浸润程度降低，气道高反应性降低，BALF中促炎因子和Th2细胞因子的产生降低，血浆中IgE水平降低。

siRNA技术可降低靶基因mRNA的表达量。进入细胞的siRNA可与靶mRNA形成内源性RNA诱导的沉默复合体，降解与之序列互补的mRNA，进而沉默靶基因。利用体内输运siRNA治疗病毒感染引起的呼吸道疾病已见报道。Platz等［49］研究发现，转染了靶向p35 siRNA原代上皮细胞在TNF-α存在时产生更少的IL-6和IL-8，然而这取决于在转染siRNA时上皮细胞未分化。Pinkenburg等［50］通过构建载有p35 siRNA的腺病毒载体，研究靶向p35 siRNA对TNF-α诱导的炎症因子分泌的影响。结果表明，靶向p35 siRNA有效抑制TNF-α刺激BEAS-2B细胞产生的IL-8。利用p65 siRNA技术可抑制NF-κB的p65亚基的表达，减轻炎症反应，为哮喘和COPD等炎症性疾病提供一个有效的治疗途径。

5 展望

综上所述，NF-κB是一种调节多种炎症基因表达的重要转录因子。其信号通路的持续激活可诱导与肺部炎症性疾病相关的炎症介质以及细胞因子的分泌，加重炎症恶化。因此，中断NF-κB信号通路的活化可有效缓解NF-κB介导的炎症性疾病。目前国内外研究表明，抑制NF-κB信号分子的活性可有效地治疗哮喘和减轻COPD的炎症反应。如GC是目前治疗哮喘和COPD等肺部炎症性疾病的有效药物，它通过抑制NF-κB活性而达到抗炎的效果。但因COPD和部分哮喘患者存在GC抵抗而无明显治疗效果且患者口服高剂量的GC存在一定的副作用。同时研究报道，NF-κB的DON、反义寡核苷酸以及siRNA等干扰策略正在进行离体和在体研究并取得初步的结果。但该策略在人类疾病的研究甚少。又因为多种炎症性疾病的发生发展是NF-κB和其他信号分子共同作用的结果，单一的NF-κB抑制剂并不能达到理想的治疗效果。因此，NF-κB信号通路在哮喘和COPD等炎症性疾病的调控机制以及与其他信号分子的相互作用还有待深入研究，以期探索出安全性高、特异性强且以NF-κB信号通路为靶点的抗炎药物，对临床受NF-κB调控的多种相关性疾病的治疗将具有广阔的应用前景。

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Role of nuclear factor- κB signaling pathway in inflammatory lung diseases

PAN Xiu-he，LIU Chao-bo，SUN Jun，LI Yan，LI Ming-cai
（Department of Immunology，Ningbo University School of Medicine，Ningbo 315211，China）

Nuclear factor（NF）-κB is widely expressed in various types of tissue cells.Abnormal activation of NF-κB signaling pathway can lead to the initiation and progression of asthma，chronic ob⁃structive pulmonary disease（COPD）and other lung inflammatory diseases，but inhibition of its activity can effectively alleviate the occurrence and development of these diseases.In this paper，we review biological characteristics of NF-κB，role of NF-κB signaling in asthma，COPD and other inflammatory lung diseases，and potential application of NF-κB inhibitors in clinical treatment of these inflammatory lung diseases.It will provide a valuable reference for further study on pathogenesis，prevention，and control of lung inflammatory diseases.

NF-κB；asthma；chronic obstructive pulmonary disease；inhibitors

LI Ming-cai，Tel：（0574）87609893，E-mail：mingcaili@126.com

R963

A

1000-3002-（2016）07-0762-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.009

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81070034）；National Natural Science Foundation of China（81370166）；Science and Technology Project of Ningbo City（2015C50018）；and Public Application Research of Zhejiang Province（2016C37139）

2016-03-20 接受日期：2016-07-15）

（本文编辑：贺云霞）

国家自然科学基金（81070034）；国家自然科学基金（81370166）；宁波市科技惠民项目（2015C50018）；浙江省公益技术应用研究（2016C37139）

潘秀和，硕士研究生，主要从事免疫药理学研究；李明才，教授，博士生导师，主要从事免疫药理学研究。

李明才，E-mail：mingcaili@126.com，Tel：（0574）87609893