中草药有效成分对神经可塑性的影响及机制研究进展

林蒙蒙，张美玲，王小军，李功华

（浙江省立同德医院药剂科，浙江 杭州 320012）

·综 述·

中草药有效成分对神经可塑性的影响及机制研究进展

林蒙蒙，张美玲，王小军，李功华

（浙江省立同德医院药剂科，浙江 杭州 320012）

情绪和认知障碍（EACD）相关疾病如抑郁和焦虑等成为现今社会的常见病，严重影响人类的生活健康。神经可塑性可反映神经系统对抗内外环境刺激的抗应激能力，具有在结构或功能上出现动态变化以适应环境变化的特性，常常体现在神经损伤的代偿和修复过程中。而EACD患者常伴随着脑组织宏观水平和细胞水平上的形态改变及相应的脑功能变化。因此，研究神经可塑性作用机制有利于EACD治疗。中药有效成分可通过提高5-羟色胺（5-HT）水平，减少脑细胞的氧化应激，提高脑源性营养因子（BDNF）表达等影响神经可塑性而发挥神经保护作用。5-HT系统又参与调节氧化应激及BDNF水平。总之，研究显示，同一中药有效成分可通过一种或多种作用机制影响神经可塑性，同一中药有效成分的不同作用机制之间可相互影响；而不同中药有效成分因其各自不同的作用机制可发挥协同增强神经可塑性作用。本文综述了中草药有效成分对中枢神经系统的神经可塑性作用，对5-HT系统的影响，及其抗氧化活性和神经营养作用等。

中草药；神经可塑性；5-羟色胺；抗氧化剂；神经营养

情绪和认知障碍（emotional and cognitive dis⁃orders，EACD）相关疾病严重影响人类的生活和健康，而从中草药中提取的有效成分（active compo⁃nents of Chinese herbal medicine，ACCHM）在中枢神经系统（central nervous system，CNS）功能障碍中的神经保护作用受到越来越多的关注。ACCHM，尤其天然抗氧化ACCHM，因其来源广、生物活性高、系统毒性低及多靶点性而被认为很可能替代传统的EACD治疗药物，如三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂等。神经可塑性是CNS对环境刺激的反应及适应能力，而这些适应的失败会增加CNS对环境刺激的易感性，最终导致精神疾病的发生。神经可塑性包括结构可塑性和功能可塑性，前者是后者的形态学基础，两者相互影响，调节生物体内一系列生物进程。现研究较多的ACCHM如姜黄素（curcumin）、白藜芦醇（resveratrol）和人参皂苷（ginsenoside）等均具抗氧化性质，并可显著调节5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系统，影响神经可塑性。本文对近年可调整神经可塑性而发挥神经保护作用的一些ACCHM的研究进展进行总结，其机制涉及5-HT系统、抗氧化和神经营养等。

1 ACCHM对应激引起脑部形态变化的影响

一些脑区神经成像和验尸报告的形态学研究表明，EACD患者伴随着宏观解剖及细胞水平上的形态改变，如侧脑室扩增，前额皮质体积减少，海马萎缩和杏仁核体积减少。啮齿类等动物模型已证实，暴露于应激下可导致脑区神经细胞形态改变，并与一些严重EACD患者的结构成像相符合，如应激可引起大鼠海马CA3区突触结构损伤，神经元萎缩［1］，额前叶皮质突触数量减少，容积缩小［2-3］。多个脑区间的对比验证了应激引起的EACD与神经可塑性密切相关。临床药物可改善EACD患者脑区的细胞形态改变，如选择性5-HT重摄取抑制剂短期治疗后，可使海马CA1区及齿状回中的二级树突的树突棘密度显著增加［4］，修正神经适应反应，即神经可塑性而发挥作用。

姜黄素可改善应激引起的大鼠内侧前额叶皮质萎缩及皮质中神经细胞和胶质细胞数量的减少而发挥保护作用［3］。低血清培养条件下，远志（Po⁃lygala tenuifolia）水提物可明显提高PC12细胞分化水平，促进细胞形态转变为梭形细胞，并促进突起分支及延伸；石菖蒲（Acorus tatarinowii）水提物可促进PC12细胞增殖，但不促进细胞分化，两者配合使用可促使神经细胞再生分化，增加神经细胞可塑性，发挥协同神经保护作用［5］。三七总皂苷可促进大鼠脑出血后神经细胞的成熟，利于神经组织修复，增加神经元突触连接，增强神经细胞可塑性，恢复大鼠的神经功能［6］。人参皂苷Rg1可促使突触囊泡密度和突触后致密物厚度明显增大，改善慢性温和不可预知性应激诱导的大鼠抑郁行为和额前皮质区突触超微结构的异常［7］。远志提取物远志皂苷（tenuigenin）还可改善记忆障碍小鼠的学习和记忆功能［8］。此外，中草药方剂提取物也可改善细胞结构，增强神经细胞可塑性。如加味温胆汤可增加抑郁模型大鼠海马神经元再生，恢复海马的结构与功能，从而发挥其抗抑郁作用［9］。黄连解毒汤水提物中的主要有效部位总生物碱、总黄酮和总环烯醚萜均可促进大鼠梗死灶周围皮质神经元树突生长，总生物碱还可减轻神经元轴突损伤，促进神经元树突重塑，抑制星形胶质细胞异常活化［10］。综上所述，ACCHM可改善应激引起的脑组织和细胞形态改变而发挥神经保护作用。

2 ACCHM在应激中影响神经可塑性的主要机制

2.1ACCHM对5-HT系统和神经可塑性的影响

5-HT是CNS的重要神经递质，参与调节情绪、认知和多种其他生理功能［11-13］。5-HT在脊核神经发育过程中表达，并在神经元突触形成期间优先产生投射于终端的神经纤维，说明5-HT不仅影响胚胎神经的形态和活性，也影响神经成熟后的神经再生及神经可塑性［14］。

ACCHM可通过5-HT系统影响神经可塑性。如将SD大鼠的大脑皮质神经暴露于皮质酮可导致5-HT1A，5-HT2A和5-HT4受体的mRNA水平降低，进而引起海马中新生细胞明显减少，姜黄素可预防该现象；在同时给予皮质酮及姜黄素后，5-HT7受体甚至可在不同脑区中差异性地调节神经可塑性。姜黄素还可拮抗皮质酮诱导的神经元死亡及形态改变，提高皮质神经中突触囊泡蛋白的表达，该作用可被5-HT1A受体拮抗剂或5-HT4受体拮抗剂抑制［15］。白藜芦醇可提高脑区中5-HT等递质水平而增强老年大鼠的认知能力［16］，电生理研究也证实了白藜芦醇的神经保护作用涉及5-HT系统［17］，并可能是通过5-HT3受体的N端影响电流量以调节受体活性。人参醇提取物可剂量依赖性地调整大鼠脑区中的5-HT等神经递质水平和乙酰胆碱酯酶（acetylcholinester⁃ase，AChE）活性以恢复内稳态而改善莨菪碱诱导的记忆损伤，并对脑的组织学特征有一定影响［18］。银杏提取物银杏内酯（gingkolide）和白果内酯（bi⁃lobalide）B可抑制5-HT3受体通道，调节5-HT神经递质，影响5-HT系统功能［19］，延缓细胞变性。

2.2ACCHM抗氧化应激作用及对神经可塑性的影响

氧化应激是活性氧累积的结果，由生物系统排除有毒反应中间体及对反应中间体诱导的损伤的修复能力降低而引起。氧化应激可改变神经递质水平，损伤神经可塑性，最终导致CNS疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）［20］和帕金森病［21］常伴有氧化应激相关因子水平的改变。而ACCHM如白藜芦醇和姜黄素等均因其在神经变性疾病的抗氧化功效而受重视。

白藜芦醇可减少脑细胞的氧化应激，减少自由基和脂质过氧化，增强超氧化物歧化酶（superox⁃ide dismutase，SOD）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）过氧化物酶活性，还可抑制脑中单胺氧化酶活性。另有研究指出，沉默信息调节因子1可能在白藜芦醇保护神经元免受氧化应激中发挥重要作用［22］。黄芪和丹参的醇提取物的复方化合制剂可显著改善东莨菪碱诱导记忆损伤模型小鼠脑组织中的活性氧、丙二醛（malondialdehyde，MDA）和AChE活性的改变，并恢复模型小鼠的抗氧化能力，包括GSH总含量及GSH还原酶、GSH-S-转移酶和过氧化氢酶的活性，改善小鼠脑中的氧化损伤，改善学习记忆［23］。

MDA是脂质过氧化的最终产物之一，常与SOD相互配合测定，其水平高低间接反映机体清除氧自由基的能力和机体细胞受自由基攻击的严重程度。预知子（Fructus Akebiae）提取物及其主要成分常春藤皂苷（hederagenin）可逆转皮质酮诱导的PC12细胞损伤，使细胞存活率显著提高。常春藤皂苷还可提高小鼠海马SOD活性，显著降低MDA含量，从而保护海马免受氧化应激损伤［24］，其机制可能与调节机体氧化-抗氧化酶活性、降低过氧化损伤相关。银杏叶水提物可增加AChE活性，降低MDA含量，改善血管性痴呆大鼠的学习记忆能力［25］。有研究表明，远志皂苷改善记忆障碍小鼠学习和记忆功能的机制可能是通过抑制海马中AChE活性，降低MDA水平，提高SOD活性，提高抗氧化能力和突触可塑性来实现的［8］。

氧化应激相关信号通路的激活可通过表观遗传学机制诱导β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）生成增加。Aβ在细胞基质沉淀聚集后具很强的神经毒性，Aβ纤维状沉淀是AD的主要病理特征。姜黄素可降低AD模型小鼠APPswe/PSENldE9双转基因小鼠大脑中Aβ42的表达，改善其学习记忆能力［26］。反式白藜芦醇可通过血脑屏障，对原代培养大鼠脑皮质神经元氧糖缺失损伤的保护作用比顺式强，对海马损伤模型大鼠起部分保护作用，可能与其抑制Aβ25-35引起的炎症反应、下调诱导型一氧化氮合酶表达和减轻神经元损伤有关［27］。激活的核转录相关因子2核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）可刺激细胞保护基因参与抗氧化防御，姜黄素保护大鼠纹状体抵抗喹啉酸诱导的神经毒性，与其激活Nrf2细胞保护通路和增加总SOD、谷胱甘肽过氧化物酶活性相关［28］。

氧化应激与5-HT系统密切相关，可干扰5-HT前体色氨酸、活性氧及活性氮，使其快速与色氨酸衍生物反应而逐渐消除5-HT［29］；5-HT和氧化应激在一氧化氮合成中互相抗衡［30］；氧化过程中的构成元件可与5-HT受体亚型反应［31］。天然抗氧化ACCHM的抗氧化活性可能涉及5-HT系统，如白藜芦醇和姜黄素等均具有抗氧化活性，其神经保护作用也涉及5-HT系统。银杏含有保护神经元细胞膜的抗氧化化合物［19］，银杏提取物EGb761对小鼠5-HT系统及抑郁的神经保护功效依赖于其抗氧化性质［32］。常春藤皂苷元也可通过调节大鼠5-HT神经系统，升高5-HT等单胺递质水平，显著降低5-HT转运体mRNA水平而发挥抗抑郁作用［24］。色氨酸羟化酶和酪氨酸羟化酶可调解中枢单胺能神经递质合成。也有研究指出，白藜芦醇对5-HT等单胺递质的影响可能是通过其抗氧化性质保护这些酶而发挥作用的［33］。此外，白藜芦醇可抵抗1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶注射诱导的小鼠纹状体和黑质致密部中酪氨酸羟化酶免疫活性的降低，并显著降低胶质细胞活化，上调细胞信号传导抑制因子的表达，减少相关炎症因子水平及其各自受体，发挥神经保护作用［34］。以上说明ACCHM的抗氧化作用可能涉及5-HT系统而发挥神经保护作用。

2.3ACCHM对神经细胞营养相关因子及神经可塑性的影响

近年来，对突触可塑性机制的研究主要集中在突触相关蛋白以及神经元细胞骨架蛋白等在信号通路中的作用［35］。神经营养相关因子是神经元网络形成及可塑性的重要调节因子，可促进和维持神经细胞分化、生长和存活，在改善认知功能方面也具重要作用。目前研究最多的是脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）。一些研究显示，抑郁患者的外周血液及海马组织中BDNF水平显著下降［36-37］。Park等［38］指出，奎硫平治疗可提高精神分裂症患者的BDNF水平，提高患者的认知功能。BDNF可促进神经元的生长发育［39］，维持成年后神经元的生存和功能［40］，对神经元可塑性具一定的影响［41］。在正常脑中，生理剂量的BDNF对学习记忆有促进作用［42］。

BDNF通常需与其他分子共同作用才能影响神经形态学和分子学变化，尤其是影响树突棘密度和基因表达而调节神经可塑性［43］。BNDF在生物体中参与多条信号途径，如BDNF可与5-HT相互影响。5-HT与5-HT受体亚型结合后可激活5-HT受体介导的腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷-蛋白激酶A-环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（adenylate cyclase-cyclic adenos⁃inemonophosphate-proteinkinaseA-CAMP-response element binding protein，AC-CAMPPKA-CREB）信号转导通路，使PKA在T34位点磷酸化，进而使CREB磷酸化，磷酸化CREB的增加又将促进5-HT和BDNF的合成，从而促进神经再生。此外，Schildt等［44］发现，BDNF在小鼠大脑中通过酪氨酸激酶B（tyrosine kinase B，TrkB）受体对突触可塑性发挥至关重要的调节作用。

研究显示，常春藤皂苷也可提高大鼠海马BDNF的表达［24］。远志提取物3，6′-二芥子酰基蔗糖可通过多种通路促进CREB磷酸化，进一步促进BDNF表达，最终影响神经细胞的神经可塑性、神经分化、神经营养、细胞的生存与凋亡、细胞氧化应激功能等，发挥抗抑郁作用［45］。石菖蒲挥发油的主要成分β-细辛醚可上调大鼠海马中BDNF水平，继而产生一系列生物学效应，增加海马齿状回的神经再生，完善海马神经重塑［46］。β-细辛醚还可促进大鼠海马中CREB的蛋白与mRNA的活性和表达，调节受体后CAMP-PKA-CREB信号通路以减少神经细胞凋亡而发挥神经作用［47］。姜黄素除了上述的可调节5-HT水平，具抗氧化活性外，还可上调6-OH多巴胺诱导的帕金森模型大鼠海马中的BDNF和TrkB水平，进而激活其下游的信号通路，促使神经再生［48］。枳壳提取物可增强大鼠海马及皮质中的BDNF mRNA和海马中的糖皮质激素受体mRNA的表达，抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进，并调节海马和新皮质神经元连接可塑性，从而改善抑郁行为［49］。

此外，人参皂苷Rg1可提高AD模型大鼠海马中组织神经生长因子的表达，有利于移植于AD大鼠海马中的骨髓间充质干细胞（bone marrow mesen⁃chymal stem cells，BMSC）的存活，而存活的BNSC再通过其自分泌的神经生长因子发挥神经营养作用，进而改善认知功能［50］。神经元生长相关蛋白43（neuronalgrowthassociatedprotein43，GAP-43）是神经细胞膜上一种特异性磷蛋白，与神经再生、发育和可塑性等密切相关［51-53］。远志水提物可显著促进PC12细胞中GAP-43的基因转录及蛋白表达［5］。麻黄碱可减轻大鼠脊髓损伤，增加GAP-43水平，抑制神经胶质纤维酸性蛋白表达，使神经胶质瘢痕缓慢形成，改善了脊髓的内环境，促进脊髓内神经的再生修复，抑制神经胶质细胞的活化和增生，促进神经系统功能恢复和神经纤维修复［54］。巢蛋白可促使神经干细胞演变生成成熟神经元，骨架蛋白Shank1蛋白可促使神经元之间的突触链接，两者协同可对损伤脑组织进行修复和重塑。三七总皂苷的各种神经保护作用，促使Shank1及巢蛋白表达上升并维持在较高水平，有利于大鼠受损神经组织修复和神经功能恢复［6］。保护AD小鼠突触，影响突触后膜相关蛋白表达也是姜黄素发挥神经保护作用的机制之一［55］。

2.4其他

Ca2+是细胞内重要的信使分子之一，胞内游离Ca2+浓度的变化是调节细胞生理功能的重要物质基础。钙稳态失衡与细胞凋亡密切相关，钙超载可破坏神经细胞膜功能，影响神经元可塑性、蛋白质合成、神经-胶质细胞相互作用等，最终导致细胞凋亡［56-57］。CREB是许多细胞信号转导通路的交汇点，可通过介导细胞内的多种通路发挥作用，Ca2+依赖性蛋白激酶的激活调节也可促使CREB第133位的丝氨酸磷酸化而激活。刺五加水提物能减少细胞外的游离钙内流，缓解PC12细胞内皮质酮所致的钙超载效应，上调CREB蛋白表达，并激活cAMP-CREB信号通路级联反应，提高相关蛋白表达，从而发挥神经保护作用［58］。当归多糖可改善脑细胞膜对Ca2+-ATP酶及Ca2+-Mg2+-ATP酶的敏感性，逆转小鼠脑组织钙超载和减轻胆碱能神经系统的损害而发挥抗老年痴呆作用［59］。

银杏叶提取物注射液可保护脑缺血、提高神经可塑性、改善神经退行性疾病以及提高学习记忆功能。进一步的研究指出银杏提取物EGb761很可能是通过清除自由基、拮抗血小板活化因子产生，抑制血小板聚集来保护神经系统［60-61］。钾电流下降可直接导致细胞内Ca2+水平超出正常状态下神经元去极化的Ca2+水平，即可产生神经毒性，银杏叶提取物中的银杏内酯B可增大钾电流、降低神经元活动，而发挥神经保护、抗AD作用，银杏内酯B还可降低Aβ引起的神经毒性反应［62］。此外，红细胞生成素可促进神经可塑性，减轻神经退行性改变，促进大鼠受损脑区的神经发生，并恢复相应功能［63］，可促进红细胞生成素生成的ACCHM是治疗EACD的潜在药物。

3 结语

内外环境应激可引起一系列EACD，并伴随着脑区形态学异常和相关信号分子水平的改变。近几年，EACD治疗药物的研究从调节生物胺神经递质水平，转向作用于神经系统适应性变化，并发现了更多药物作用新靶标及新通路。神经可塑性是神经系统对环境刺激的适应及调节能力，是药物神经保护作用的主要机制。天然中草药有效成分来源广，具有较好的药理作用，可同时涉及多个作用靶点或途径，因而在研究CNS神经保护作用中受到越来越多关注。但目前对ACCHM的进一步研发比较缺乏，而真正应用于临床的也较少。应加强不同学科间的合作，进一步研究具潜在临床价值的ACCHM的提取或合成，合适的剂型，药剂稳定性，及在人体中的安全性和药物功效。此外，也可加强研发同时涉及不同作用机制的ACCHM复方制剂，以达到协同或增加的药理学作用，降低用药剂量，降低药物毒性作用。

［1］ Xu JW，Sun DH.Effect of ephedrine on growthassociated protein-43 and glial fibrillary acidic pro⁃tein expression in rats after spinal cord injury［J］.J Guangzhou Univ Tradit Chin Med（广州中医药大学学报），2013，30（5）：718-721.

［2］ Marsden WN.Synaptic plasticity in depression：molecular，cellular and functional correlates［J］.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry，2013，43（2）：168-184.

［3］ Noorafshan A，Abdollahifar MA，Asadi-Golshan R，Rashidian-RashidabadiA， Karbalay-Doust S. Curcumin and sertraline prevent the reduction of the number of neurons and glial cells and the volume of rats′medial prefrontal cortex inducedby stress［J］.Acta Neurobiol Exp（Wars），2014，74（1）：44-53.

［4］ Norrholm SD，Ouimet CC.Chronic fluoxetine ad⁃ministration to juvenile rats prevents age-associat⁃ed dendritic spine proliferation in hippocampus［J］.Brain Res，2000，883（2）：205-215.

［5］ Liang M.Effects ofAcorus tatarinowiiaqueous ex⁃tract andPolygala tenuifoliaWilld aqueous extract on PC12 cells and the involving mechanisms（远志、石菖蒲水提物对PC12细胞突起的影响及其机制研究）［D］.Beijing：Beijing University of Chinese Medicine（北京中医药大学），2014.

［6］ Wang DK，Zhu JH，Dai XW，He LF，Sun Z，Liu HY.The influence of PNS on the neuroplasticity after cerebral hemorrhage in rat［J］.Chin J Neu⁃roanat（神经解剖学杂志），2014，30（5）：569-574.

［7］ Huang Q，Chu SF，Zhang JT，Chen NH.Effects of ginsenoside Rg1 on anti-depression and synap⁃tic ultrastructure［J］.Chin Pharmacol Bull（中国药理学通报），2013，29（8）：1124-1127.

［8］ Huang JN，Wang CY，Wang XL，Wu BZ，Gu XY，Liu WX，et al.Tenuigenin treatment improves be⁃havioral Y-maze learning by enhancing synaptic plasticity in mice［J］.Behav Brain Res，2013，246（1）：111-115.

［9］ Zhang M，Bing YJ，Lei ZH，Zhang LP.Effect of modified Wendan Decoction on neural plasticity of depression model rats［J］.J New Med（新中医），2013，45（6）：157-159.

［10］ Long JF，Zhang QX，Zhang J，Wang YL，Zhao H，Wang L，et al.Active fractions of Huanglian Jiedu Decoction on the MAP-2/PGP9.5 expression and the impact of astrocyte activation after cerebral ischemia rats［J］.Inform Tradit Chin Med（中医药信息），2014，31（5）：49-53.

［11］ Bocchio M，Fucsina G，Oikonomidis L，Mchugh SB，Bannerman DM，Sharp T，et al.Increased serotonin transporterexpression reduces fear and recruitment of parvalbumin interneurons of the amygdale［J］.Neuropsychopharmacology，2015，40（13）：3015-3026.

［12］ Benammi H，El Hiba O，Romane A，Gamrani H. A blunted anxiolytic like effect of curcumin against acute lead induced anxiety in rat：Involvement of serotonin［J］.Acta Histochem，2014，116（5）：920-925.

［13］ Choudhary KM，Mishra A，Poroikov VV.Amelio⁃rative effect of curcumin on seizure severity，de⁃pression like behavior，learning and memory defi⁃cit in post-pentylenetetrazole-kindled mice［J］.Eur J Pharmacol，2013，704（1-3）：33-40.

［14］ Veenstra-Vanderweele J，Anderson GM，Cook EH.Pharmacogenetics and the serotonin system：initial studies and future directions［J］.Eur J Pharmacol，2000，410（2-3）：165-181.

［15］ Xu Y，Li S，Vernon MM，Pan JC，Chen L，Bar⁃ish PA，et al.Curcumin prevents corticosteroneinduced neurotoxicity and abnormalities of neuro⁃plasticity via 5-HT receptor pathway［J］.J Neuro⁃chem，2011，118（5）：784-795.

［16］ Sarubbo F，Ramis MR，Aparicio S，Ruiz L，Este⁃ban S，Miralles A，et al.Improving effect of chron⁃ic resveratrol treatment on central monoamine synthesis and cognition in aged rats［J］.Age，2015，37（3）：9777.

［17］ Lee BH，Hwang SH，Choi SH，Shin TJ，Kang J，Lee SM，et al.Resveratrol enhances 5-hydroxy⁃tryptamine type 3a receptor-mediated ion cur⁃rents：the role of arginine 222 residue in pre-trans⁃membrane domain I［J］.Biol Pharm Bull，2011，34（4）：523-527.

［18］ Al-Hazmi MA，Rawi SM，Arafa NM，Montasser AO.The potent effects of ginseng root extract and memantine on cognitive dysfunction in male albino rats［J］.Toxicol Ind Health，2015，31（6）：494-509.

［19］ Thompson AJ，Jarvis GE，Duke RK，Johnston GA，Lummis SC.Ginkgolide B and bilobalide block the pore of the 5-HT3receptor at a location that overlaps the picrotoxin binding site［J］.Neu⁃ropharmacology，2011，60（2-3）：488-495.

［20］ Zuo L，Motherwell MS.The impact of reactive ox⁃ygen species and genetic mitochondrial mutations in Parkinson′s disease［J］.Gene，2013，532（1）：18-23.

［21］ Sochocka M，Koutsouraki ES，Gasiorowski K，Leszek J.Vascular oxidative stress and mitochon⁃drial failure in the pathobiology of Alzheimer's dis⁃ease：a new approach to therapy［J］.CNS Neu⁃rol Disord Drug Targets，2013，12（6）：870-881.

［22］ Li J，Feng L，Xing YH，Wang Y，Du LQ，Xu C，et al.Radioprotective and antioxidant effect of res⁃veratrol in hippocampus by activating Sirt1［J］.Int J Mol Sci，2014，15（4）：5928-5939.

［23］ Lee JS，Kim HG，Han JM，Kim DW，Yi MH，Son SW，et al.Ethanol extract ofAstragali RadixandSalviae MiltiorrhizaeRadix，Myelophil，exerts antiamnesic effect in a mouse model of scopolamineinduced memory deficits［J］.J Ethnopharmacol，2014，153（3）：782-792.

［24］ Liang BF.Antidepressant pharmacological mecha⁃nisms of hederagenin from Fructus Akebiae extract（预知子提取物活性成分常春藤皂苷的抗抑郁药理作用机制研究）［D］.Guanhzhou：Southern Medi⁃cal University（南方医科大学），2013.

［25］ Li JD.Effects of Ginkgo biloba extract on spatial learning and memory in Alzheimer's disease rats［J］.Hubei J Tradit Chin Med（湖北中医杂志），2013，35（9）：26-27.

［26］ Sun JY，Li D，Wang C，Tian MY，Zhang X，Li Y. Effect of curcumin on ability of learning and mem⁃ory and expression of Aβ42 in brain of APPswe/ PS1dE9 double transgenic mice［J］.Chin Phar⁃macol Bull（中国药理学通报），2013，29（8）：1084-1088.

［27］ Wang SW，Xu P，Liu HJ，Chen Q，Yf L，Zhang L，et al.Effects of trans-resveratrol on expression of iNOS mRNA after injury in rats hippocampus by Aβ25-35［J］.Chongqing Med（重庆医学），2010，39（18）：2400-2405.

［28］ Carmona-RamírezI，SantamaríaA，Tobón-Velasco JC，Orozco-Ibarra M，González-Herrera IG，Pe⁃draza-Chaverrí J，et al.Curcumin restores Nrf2 levels and prevents quinolinic acid induced neuro⁃toxicity［J］.J Pineal Res，2008，45（3）：235-246.

［29］ Peyrot F，Ducrocq C.Potential role of tryptophan derivatives in stress responses characterized by the generation of reactive oxygen and nitrogen species［J］.J Pineal Res，2008，45（3）：235-246.

［30］ Michel T，Vanhoutte PM.Cellular signaling and NO production［J］.Pflugers Arch，2010，459（6）：807-816.

［31］ MacFarlane PM，Vinit S，Mitchell GS.Serotonin 2A and 2B receptor-induced phrenic motor facilita⁃tion：differential requirement for spinal NADPH oxi⁃dase activity［J］.Neuroscience，2011，178：45-55.

［32］ Rojas P，Serrano-Garcia N，Medina-Campos ON，Ogren SO，Rojas C.Antidepressant-like ef⁃fect of aGinkgo bilobaextract（EGb761）in the mouse forced swimming test：role of oxidative stress［J］.Neurochem Int，2011，59（5）：628-636.

［33］ Rose KM，Parmar MS，Cavanaugh JE.Dietary supplementation with resveratrol protects against striatal dopaminergic deficits produced byin uteroLPS exposure［J］.Brain Res，2014，1573：37-43.

［34］ Lofrumento DD，Nicolardi G，Cianciulli A，De NF，LaPV，Carofiglio V，etal.Neuroprotective effects of resveratrol in an MPTP mouse model of Parkinson′s-like disease：possible role of SOCS-1 in reducing pro-inflammatory responses［J］.Innate Immun，2014，20（3）：249-260.

［35］ Guo M，Li G.An update on key proteins involved in synaptic plasticity［J］.Acta Neuropharmacol，2013，3（6）：57-64.

［36］ Vinberg M，Bukh JD，Bennike B，Kessing LV. Are variations in whole blood BDNF level associ⁃ated with the BDNF Val66Met polymorphism in patients with first episode depression？［J］.Psychi⁃atry Res，2013，210（1）：102-108.

［37］ Banerjee R，Ghosh AK，Ghosh B，Bhattacharyya S，Mondal AC.Decreased mRNA and protein ex⁃pression of BDNF，NGF，and their receptors in the hippocampus from suicide：an analysis in human postmortem brain［J］.Clin Med Insights Pathol，2013，6：1-11.

［38］ Park SW，Lee CH，Cho HY，Seo MK，Lee JG，Lee BJ，et al.Effects of antipsychotic drugs on the expression of synaptic proteins and dendritic outgrowth in hippocampal neuronal cultures［J］.Synapse，2013，67（5）：224-234.

［39］ TzengWY，ChuangJY，LinLC，CherngCG，LinKY，Chen LH，et al.Companions reverse stressorinduced decreases in neurogenesis and cocaine conditioning possibly by restoring BDNF and NGF levels in dentate gyrus［J］.Psychoneuroendocri⁃nology，2013，38（3）：425-437.

［40］ Castren E，Hen RE.Neuronal plasticity and anti⁃depressant actions［J］.Trends Neurosci，2013，36（5）：259-267.

［41］ Yang J，Harte-Hargrove LC，Siao CJ，Marinic T，Clarke R，Ma Q，et al.ProBNDF negatively regu⁃lates neuronal remodeling，synaptic transmission，and synaptic plasticity in hippocampus［J］.Cell Rep，2014，7（3）：796-806.

［42］ Zhen YF，Zhang J，Liu XY，Fang H，Tian LB，Zhou DH，et al.Low BDNF is associated with cognitive deficits in patients with type 2 diabetes［J］.Psychopharmacology（Berl），2013，227（1）：93-100.

［43］ Gray JD，Milner TA，Mcewen BS.Dynamic plas⁃ticity：the role of glucocorticoids，brain-derived neurotrophic factor and other trophic factors［J］.Neuroscience，2013，239（1）：214-227.

［44］ Schildt S，Endres T，Lessmann V，Edelmann E. Acute and chronic interference with BDNF/TrkB-signaling impair LTP selectively at mossy fiber synapses in the CA3 region of mouse hippocam⁃pus［J］.Neuropharmacology，2013，71：247-254.

［45］ Liu MY.Study on the neuroprotection mecha⁃nisms of Kaixin-San and 3，6′-disinapoyl sucrose based on the CREB phosphorylation pathway（基于CREB-BDNF信号转导通路研究开心散及其主要成分3，6′-二芥子酰基蔗糖促神经保护和抗抑郁的作用机制）［D］.Hebei：Hebei North College（河北北方学院），2013.

［46］ Rong H，Dong HY，Gao ZY，Jy Z，Zhang XJ.Ef⁃fects of β-asarone on neuroplasticity-related fac⁃tors in hippocampus of rat model of depression［J］.Chin J New Drugs（中国新药杂志），2014，23（18）：2185-2194.

［47］ Gao ZY，Zhang C，Dong HY，Liu DS，Li GQ，Zhang YJ，et al.Neuroprotective effects of effec⁃tive components ofAcorus tatarinowiiin hippo⁃campus of rat model of depression［J］.Chin J Gerontol（中国老年学杂志），2014，4：1000-1002.

［48］ Yang JQ，Song SL，Li J，Liang T.Neuroprotec⁃tive effect of curcumin on hippocampal injury in 6-OHDA-induced Parkinson′s disease rat［J］.Pathol Res Pract，2014，210（6）：357-362.

［49］ Xu Y，Feng J，Guo JY.Mechanism underlying the antidepressant effect of Fructus Aurantii［J］.Chin J Clin Pharmacol Ther（中国临床药理学与治疗学），2013，18（10）：1086-1092.

［50］ Wu W，Chen XH，Yang JQ，Wang XT.Study on the effect and mechanism of ginsenoside Rg1 on survival and differentiation of implanted BMSCs in dementia model rats［J］.J Wenzhou Med Univ（温州医科大学学报），2014，44（9）：637-640.

［51］ Huang R，Zhao J，Ju L，Wen Y，Xu Q.The influ⁃ence of GAP-43 on orientation of cell division through G proteins［J］.Int J Dev Neurosci，2015，5748（15）：30011-30013.

［52］ Kuruppu DK，Matthews BR.Young-onset demen⁃tia［J］.Semin Neurol，2013，33（4）：365-385.

［53］ Chen MM，Zq Y，Zhang LY，Liao H.Quercetin promotes neurite growth through enhancing intra⁃cellular cAMP level and GAP-43 expression［J］.Chin J Nat Med（中国天然药物），2015，13（9）：667-672.

［54］ Xu JW，Sun DH.Effect of ephedrine on growthassociated protein-43 and glial fibrillary acidic pro⁃tein expression in rats after spinal cord injury［J］.J Guangzhou Univ Tradit Chin Med（广州中医药大学学报），2013，30（5）：718-721.

［55］ Wei P.Effects of curcumin on the expression of synapses related protein Shank1 and PSD95 in the AD mice（姜黄素对AD小鼠突触相关蛋白Shank1、PSD95表达的影响）［D］.Beijing：Beijing University of Chinese Medicine（北京中医药大学），2013.

［56］ Charies A.Teaching resources glial intercellular waves［J］.Eur J Biochem，2000，267（2）：5291-5297.

［57］ Liu Z，Xu J，Shen XJ，Lv C′，Xu TJ，Pei DS. CaMKⅡantisense oligodeoxynucleotides protect against ischemia-induced neuronal death in the rat hippocampus［J］.J Neurol Sci，2012，314（1-2）：104-110.

［58］ Jiang Q.Studies on anti-depressant effects of aqueous extract ofAcanthopanax senticosusand its mechanism of action（刺五加水提物抗抑郁作用及其机制研究）［D］.Dalian：Dalian University of Technology（大连理工大学），2010.

［59］ Li XY，An FY，Li SG，Chen KB，Zhang LY.Ef⁃fects of Angelica sinensispolysaccharide on the calcium overload and cholinergic nerve damage in brain tissue of aging Alzheimer's model mice［J］.Tradit Chin Med Res（中医研究），2013，26（3）：68-70.

［60］ Zhu XY.Ginkgo bilobaextract injection combined random parallel control study Western medicine treatment of cerebral infarction［J］.J Pract Tradit Chin Intern Med（实用中医内科杂志），2013，27（8）：65-67.

［61］ Wang SJ，Kang A，Di LQ，Zhang SJ，Tian L，Zhou W，et al.Progress in pharmacokinetic study on main active ingredients ofGinkgo bilobaleaf extract［J］.Chin Tradit Herb Drugs（中草药），2013，44（5）：626-631.

［62］ Yao Y，Liu K，Yang Y，Wu MF，Zhang LY，Liang Y.Effect of ginkgolide B on delayed rectifier potassium current in SH-SY5Y cells［J］.J Chin Med Univ（中国医科大学学报），2013，42（11）：982-984.

［63］ Gonzalez FF，Larpthaveesarp A，Mcquillen P，Derugin N，Wendland M，Spadafora RA.Erythro⁃poietin increases neurogenesis and oligodendro⁃gliosis of subventricular zone precursor cells after neonatal stroke［J］.Stroke，2013，44（3）：753-758.

Research progress in effects and mechanisms of active components of Chinese herbal medicine on neural plasticity

LIN Meng-meng，ZHANG Mei-lin，WANG Xiao-jun，LI Gong-hua
（Department of Pharmacy，Zhejiang Provincial Tongde Hospital，Hangzhou 320012，China）

Emotional and cognitive disorders（EACD），such as depression and anxiety，have become very common in today′s society，seriously affecting human lives and health.Neural plasticity can reflect the anti-stress ability of the nervous system to the internal and external stimulation，and is capable of dynamic changes in structure or function to adapt to environmental changes，as is often manifested in the process of compensation and repair of nerve injuries.EACD is often accompanied by macroscopic and cellular morphological changes in brain tissues and functions.Thus，studies on the mechanisms of neural plasticity will contribute to the treatment of EACD.In this paper，the role of neural plasticity in the active components of Chinese herbal medicine（ACCHM）is reviewed.The effects of ACCHM on 5-hydroxytryptamine（5-HT）system，and the antioxidant activities and neurotrophic effects of ACCHM are described.ACCHM can affect neural plasticity，playing a neuroprotective role by improving 5-HT levels，reducing oxidative stress in brain cells，and increasing the expression of brain derived neurotrophic factor（BDNF）.In summary，one ACCHM could affect neural plasticity through one or more mechanisms.There are interactions between different mechanisms of the same ACCHM.Different ACCHM can play a synergistic effect on the enhancement of neural plasticity because of their different mechanisms.

Chinese herbal；neural plasticity；5-hydroxytryptamine；antioxidants；neuronutrition

R285.5

A

1000-3002-（2016）07-0754-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.008

Foundation item：The project supported by Clinical Pharmacy Research Special Found of Zhejiang Provincical Associa⁃tionofChineseIntegrativeMedicine（2014LYZD013）；andNaturalScienceFoundationofZhejiangProvince（LQ14H280003）

2015-06-12 接受日期：2015-11-17）

（本文编辑：乔 虹）

浙江省中西医结合学会临床药学科研专项基金（2014LY2D013）；浙江省自然科学基金（LQ14H280003）

林蒙蒙（1987-），女，硕士，药师，主要从事神经药理学研究，E-mail：linmengmeng@163.com

李功华，E-mail：ligonghua@medmail.com.cn，Tel：（0571）89972239

Corresponding auhtor：LI Gong-hua，Tel：（0571）89972239，E-mail：ligonghua@medmail.com.cn