阻塞性睡眠呼吸暂停综合征认知损害与脑源性神经营养因子相关性的研究

卢冠男 孙宏

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征认知损害与脑源性神经营养因子相关性的研究

卢冠男 孙宏

【摘要】目的 研究阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome, OSAS）患者认知损害与血清脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）之间的关系。方法 从鼾症门诊及呼吸科病房筛选OSAS患者60例，正常对照组患者20例，采用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测二组患者血清BDNF水平。结果 OSAS组的血清BDNF水平较正常对照组降低，血清BDNF水平与简明精神状态量表（Mini-Mental State Examination Scale，MMSE）中记忆力、语言能力、呼吸暂停低通气指数（apnea and hypopnea index, AHI）呈显著负相关；与定向力、注意力和计算力、回忆能力无相关性。OSAS组血清BDNF水平与MMSE总分无相关性。结论 OSAS患者的BDNF水平降低，提示BDNF可能参与OSAS患者认知损害的病理生理过程，是导致认知功能障碍机理之一。

【关键词】阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；脑源性神经营养因子；相关关系

作者单位：132013 吉林医药学院附属医院呼吸科

Correlation Study Between the Cognitve Impairment in Obstructive Sleep Apnea Syndrome and Brain Derived Neurotrophic Factor

LU Guannan SUN Hong, Department of Respiration, Hospital Affiliated to Jilin Medical College, Jilin 132013, China

[Abstract]Objective To investigate the relationship between the cognitive impairment of obstructive sleep apnea syndrom patients and brain derived neurotrophic factor. Methods 60 cases with obstructive sleep apnea syndrom in our hospital from were selected from snoring clinc and department of respiration, and 20 cases of normal control group also selected at the same time. The level of serum BDNF were detected by enzyme-linked immunosorbent assay. Results The level of serum BDNF in the OSAS group was significantly lower than the normal control group. The level of serum BDNF was in significantly negatively correlation with memory, language ability in Mini-Mental State Examination Scale and respiratory pause hypopnea index, and it was no correlation with directional force, attention and computing power and memory capacity. The level of serum BDNF of OSAS group was also no correlation with total score of MMSE. Conclusion The levels of BDNF in OSAS group is significantly decreased, it is suggested that BDNF may be participate in the pathophysiological process of cognitive dysfunction in OSAS patients, lead to one of the mechanism of cognitive dysfunction.

[Key words]Obstructive sleep apnea syndrome, Brain derived neurotrophic factor, Correlation

近年来阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者的循环相关性疾病备受关注，2011年美国心脏卒中协会已将睡眠障碍列为卒中的一级预防危险因素[1]。该类患者认知、记忆功能受损明显，随

着人们对生活质量要求的提高，认知障碍等非器官相关性疾病越来越受到重视，有报道脑源性神经营养因子与缺血性脑损伤的认知障碍相关，而睡眠障碍性疾病与BDNF是否存在相关性，机理如何，还有待进一步研究。本研究探讨睡眠呼吸暂停综合征患者认知功能障碍与BDNF相关水平，从而为揭示BDNF参与OSAS认知损害的病理生理过程提供依据。

1　对象与方法

1.1 研究对象

收集2013年9月～2015年1月在吉林医药学院附属医院鼾症门诊就诊及住院患者为研究对象。入组标准：经多导睡眠呼吸监测（Polysomnogram，PSG）诊断符合美国睡眠医学会及中国睡眠研究会OSAS诊断标准，参照美国精神病学会的精神障碍诊断和统计手册第四版修订版[2]，应用简明精神状态量表（MMSE）进行认知功能评分。排除标准：其他中枢神经系统疾病和精神疾病；卒中或卒中病史，糖尿病、心脏疾病、认知障碍家族史、甲状腺功能减退症[3]；酒/药物依赖史。正常对照组来自于社区的健康志愿者，入选标准：无认知障碍、神经系统疾病；无酒/药物依赖史；无上述基础病病史，经PSG监测提示不符合OSAS。

1.2 方法

1.2.1 分组及数据采集 所有入组患者均常规收集年龄、性别、受教育程度、询问病史、测量血压、身高、体重、腰围、颈围、计算BMI并记录。于夜间睡眠中进行7小时的PSG监测（美国Remlogic公司），并根据呼吸暂停低通气指数（AHI）进行分组，健康对照组20例（健康志愿者和单纯鼾症中青年病人，AHI＜5）；轻度OSA患者20例（5≤AHI＜15）；中度患者20例（15≤AHI ＜30）；重度患者20例（AHI≥30），于次日晨起进行MMSE量表数据收集。比较两组患者基线资料、MMSE总评分、分项评分和血清BDNF水平的差异，对OSAS组患者的血清BDNF水平与MMSE等量表评分的相关性进行分析。量表评定人员为专人进行评定。各种量表的测试均在安静和没有外界干扰的环境下进行。

1.2.2 标本采集及检测 受检者于清晨空腹抽取周围静脉血4 ml，置于加有促凝剂的一次性采血管中静置1～2 h待血液凝固后3 000 r/min离心15 min，分离出血清标本，置于-80℃保存待测。标本测定：采用ELISA法测定OSAS组和正常对照组患者外周血清中BDNF的浓度，测定仪为美国Coda全自动酶标仪及其配套试剂，各项操作流程严格按照试剂盒的说明书进行。

1.3 统计学方法

采用统计软件SPSS 17.0进行数据处理和统计学分析。计量资料符合正态分布，采用均数±标准差表示；组间比较应用t检验、pearson相关分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1 人口学特征

本研究中OSAS组为60例，男33例，女27例，平均年龄（57.71±1.14）岁；正常对照组为20例，男11例，女9例，平均年龄（55.58±2.41）岁。两组研究对象的性别、年龄、受教育程度等社会人口学资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组血清BDNF水平比较

OSAS组血清BDNF水平［（3.91±1.61）ng/ml］，低于正常对照组［（5.69±1.66）ng/ml］，两组间差异有统计学意义（t=-1.311，P=0.005）。

2.3 OSAS组患者认知评分与对照组的比较

2.3.1 不同程度OSAS患者与正常对照组认知MMSE得分的比较轻度OSAS患者MMSE评分与正常对照组差异无统计学意义（P ＞0.05），而重度OSAS患者的MMSE评分与轻度OSAS组差异具有统计学意义（P＜0.05），数值见表1。

2.3.2 OSAS组BDNF水平与认知功能评分的相关性分析 研究对象认知功能总分与年龄（r=-0.307, P=0.054）休重指数（r=-0.285, P=0.078）及受教育程度（r=0.113, P=0.475）不相关。血清BDNF水平与MMSE中记忆力和语言能力、AHI呈显著负相关；与定向力、注意力和计算力、回忆能力无相关性。OSAS组血清BDNF水平与MMSE总分无相关性，具体数值见表2。

3　讨论

近年来，OSAS的并发症及对生活质量的影响备受关注，其中最重要的便为其对神经系统的影响，导致认知功能损害。OSAS患者主要表现为夜间总睡眠睡觉及快速动眼睡眠时间明显减少，频发微觉醒，白天困倦嗜睡，伴有夜间低氧血症等；这些症状均会导致认知功能障碍发生发展。而患者主要的认知障碍表现在注意力、记忆力、判断力及警惕性等方面；Aloia等人研究显示睡眠呼吸暂停综合征患者短期记忆能力及动手能力相较于正常人下降显著，此外注意力及手眼协调能力亦有明显影响[4-6]，夜间低氧血症是造成OSAHS患者认知功能障碍的主要原因[7]，Ballon和Palmer等目前已证实海马区体积与记忆能力呈线性相关[8-9]，认为OSAHS患者认知功能障碍发生病理基础为海马区域萎缩；海马区对于低氧环境敏感，易受累导致体积缩小，神经元细胞受损。BDNF是一种广泛存在于中枢神经系统内的碱性蛋白[10]可以促进神经元的发育、损伤后的修复和再生及维持其存活。夜间低氧血症，反复微觉醒，可能是导致OSAS患者血清中BNDF水平下降的原因，而BDNF水平下降可能是导致认知功能障碍的机理之一。新观点认为认知功能障碍患者同时存在神经退行性变和血管功能的损伤[11]，其临床特点是患者表现出与年龄不相称的学习记忆力减退或其他方面的认知功能损害。本研究采用神经心理学测试的方法对OSAS患者的记忆力、定向力、计算力、回忆能力和语言能力进行了评估，并与血清BDNF的水平进行了相关性分析，发现BDNF降低与记忆力、语言能力、AHI明显负相关，明确提示OSAS患者BDNF减低与其认知能力减弱相关。BDNF为一类在脑内广泛分布的神经营养因子类物质，它具有神经保护作

表1　不同程度OSAS患者与正常对照组MMSE得分的比较

表2　OSAS组BDNF水平相关性分析

用。早期的研究发现，老年痴呆患者脑内BDNF及其受体的水平确有降低；老年痴呆动物模型中，BDNF可以在一定程度上缓解神经元变性[12]，而其降低表明OSAS患者脑内神经营养保护和神经可塑性的降低，BDNF基因可能是OSAS患病的遗传风险因子。MMSE量表结果发现，重度OSAS患者评分与正常对照组有显著临床意义，表面该类患者具有明显的认知功能障碍，且血清BDNF水平与记忆力呈显著负相关，提示BDNF参与了认知损害的致病过程，但致病机制尚待进一步的研究揭示。Cotman等研究认为体力活动可能会增高脑组织神经营养因子水平（如脑源性神经营养因子）改善脑血管功能和脑灌注减轻应激反应及通过突触发生促进脑可塑性，显示运动干预有利于逻辑记忆的提高和认知功能的保持并能减少全脑皮质萎缩，有利益认知能力及记忆的恢复。本研究存在以下不足：本研究样本量较小，混杂因素较多，本研究未对研究对象进行随访，尚未对OSAS患者治疗后和长期预后BDNF水平做出研究。目前对血清中BDNF水平是否能表示脑组织中BDNF水平尚无明确定论，BDNF在OSAS患者中表达及其作用有待更深入细致的研究。

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基金项目：2015年吉林市科技计划项目（项目编号：201536111）

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.18.057

【文章编号】1674-9308（2015）18-0088-03

【文献标识码】B

【中图分类号】R562