肥大细胞增生症临床病理学观察并文献复习

黎晖陈一峰

肥大细胞增生症临床病理学观察并文献复习

黎晖1陈一峰2

【摘要】目的 探讨肥大细胞增生症的临床病理和免疫表型特征。方法 对一例CM进行临床资料分析、病理形态学观察、免疫表型和特殊染色检测。结果 男婴出生2小时，生后发现皮肤多发结节，瘀斑2小时。临床取胸前壁肿物活检。组织形态表现：皮肤真皮内有片状单核样细胞浸润，胞质较丰富，呈细颗粒状。免疫组化：CD43、LCA、LYS、CD68（KP1）皆+++，CD4+，CD117个别细胞+，MPO±，CD1a、S-100、CD56、TdT、CD20、Pax-5、CD3、CD7皆（-），Ki67标记指数为80%。姬姆萨(Giemsa)染色细胞胞质内见紫蓝色颗粒。结论 肥大细胞增生症易误诊为其他白血病/淋巴瘤，利用特殊染色和免疫表型来证实肥大细胞对确诊十分重要。

【关键词】肥大细胞增生症；临床病理学；免疫组化；特殊染色

作者单位：1 362000 泉州市妇幼保健院·儿童医院病理科；2 362000福建医科大学附属泉州第一医院病理科

Mastocytosis: a Clinicopathological Observation and Review

LI Hui1CHEN Yifeng2, 1 Department of Pathology, Fujian Quanzhou Women and Children's Hospital, Quanzhou 362000,China, 2 Quanzhou First Hospital Affiliated to Fujian Medical University, Quanzhou 362000,China

[Abstract]Objective To explore the clinicopathologic features and diagnosis of mastocytosis. Methods One case of cutaneous mastocytosis was studied by clinical data analyses, histopathologic observation, immunohistochemistry and special stains. Results The case was a 2-hoursold boy, 2 hours after brith multiple nodules, skin ecchymosis were found. The chest wall mass biopsy was undertaken for pathological examination. Histologically on the section of skin biopsy, the diffuse monocyte-like cells infiltration of derma was seen. Immunohistochemical study showed that the monosyte-like cells were positive for CD34,LCA,Lys,CD68(kp1) (+++).CD4(±).Individual cell was positive for CD117.The Ki67 inder was 80%.The cells were weakly positive for MPO(±). The cells were nagtive for CD1a, S-100, CD56, TdT, CD20, Pax-5, CD3 and CD7. Those cells with prominent metachromatic granules were indicated with giemsa stain. Conclusion Mastocytosis may be sometimes misdiagnosed as leukaemia or lymphoma. For the diagnosis of mastocytosis, it is very important to identify mast cells by immunohistochemistry and special stains.

[Key words]Mastocytosis, Clinical pathology, Immunohistochemistry, Special stains

肥大细胞增生症（mastocytosis）是一种罕见病，临床病理表现为肥大细胞（mast cell，MC）异常增生，并浸润皮肤或其他器官及系统。1969年Nettieship率先探讨本病，描述为存在褐色斑的慢性荨麻疹，累范一个或多个器官。可分为皮肤肥大细胞增生症（cutaneous matocytosis, CM）和系统性肥大细胞增生症（systemic mastocytosis）[1-7]。我科遇到一例皮肤肥大细胞增生症，通过参考相关文献对该疾病的临床症状和病理学形态，诊断标准进行复习总结，以进一步熟悉本病的相关特点。

1　材料与方法

1.1 临床资料

男婴，出生2小时。因出生后发现皮肤多发结节、瘀斑2小时。患儿系在外院G1P1孕39周顺产，新发接生，产前无胎膜早破，无发热，无宫缩乏力，无宫内窘迫，羊水清，量不详，脐带绕颈一周，松，无扭转、打结，胎盘无早剥、钙化、植入。生后即哭，否认窒息抢救史，Apgar评分8'-9'出生体重3 400克。生后发现皮肤多发结节，瘀斑，无发热，无发绀、抽搐，无呕吐，为进一步治疗，急诊我院。门诊拟“皮肤结节，瘀斑待查”收入我院NICU。未开食，大小便未解。体温不升：拟置保温箱保暖，保持皮肤温度36.5℃，心率130次/分，律齐，心音有力，呼吸45次/分，面色红，呼吸平。无气促、呻咛。双肺呼吸音清，无啰音。全身多发结节，边界清楚，直径约0.5～1.5 cm不等，质韧，活动可，表面皮肤淤青，阴茎外观短小，后退包皮阴茎外露约1.5 cm，血糖1.1 mmol/L。血气分析PH7.355，PCO233.20 mm Hg，BE-6.30 mmol/L，HCO3-18.10 mmol/L。入院诊断：（1）皮肤结节、瘀斑待查；（2）新生儿低血糖（小于2.2 mmol/L）；（3）隐匿性阴茎。拟诊讨论全身多发结节：病因考虑如下：（1）软组织肿瘤：有待病理检查进一步明确；（2）神经皮肤综合症；（3）寄生虫病；（4）宫内感染：完善TORCH等检查进一步明确。诊疗计划：（1）新生儿护理常规，监护护理，置温箱保暖（保持皮肤温度在36.5℃）；（2）监测体温、呼吸、心率、血压和血气；（3）纠正低血糖，少量开奶，静脉补液支持，保证体液和营养供应，维持血糖在正常高值；（4）补充VitK1预防新生儿出血症；（5）完善必要的辅助检查（如三大常规、血生化、凝血功能、颅脑MRI、腹部彩超等）。血常规WBC 13.4×109/L，粒细胞9.30×109/L，淋巴细胞百分比19.6%，RBC 4.39×1012/L，血红蛋白152 g/L，血小板 332×109/L，CRP2 0.50 mg/L。腹部彩超：全身皮下多发低回声占位，肝、胆、脾、腹部声像图未见明显异常，请结合临床及进一步检查。G-6-PD 15.6U/GHB，不支持蚕豆病。凝血象未见异常。胸片及颅脑MR未见明显异常。TORCH检查RUBE-G 26.10 IU/ml，CMV-G 11.70 IU/ml，不排除宫内感染，予完善尿巨细胞病毒检查。根据TORCH检查回报，建议加用更昔洛韦抗病毒治疗，家属拒绝，签字为证。予请皮肤科及整形外科会诊，取胸前肿物活检。

1.2 方法

1.2.1 标本处理4%中性甲醛固定活检标本，石蜡3μm厚度切片，苏木素-伊红（HE）染色。

1.2.2 组织学特殊染色 姬姆萨染色。

1.2.3 免疫组化 采用EliVision法。CD43、LCA、LYS、CD68（KP1）CD4+，CD117，MPO，CD1a、S-100、CD56、TdT、CD20、Pax-5、CD3、CD7、Ki67购于福州迈新公司。设立阳性和阴性对照切片，按照试剂说明分别修复抗原后置入自动免疫组化染色仪染色（型号：Roche Benchmark XT），DAB显色，中性树胶封片，光镜下观察切片。

2　结果

2.1 病理组织学检查巨检

灰白带皮组织一块，大小1.8×1.0×0.5 cm3，切面实性，灰白，质中。镜检：真皮内可见弥漫片状类圆形细胞浸润，细胞呈椭圆形或多边形，核类圆形，染色质粗细不均，大部分核仁不明显。有较多量胞质，胞质内似乎可见小的嗜碱性颗粒。部分细胞核轻

度异型，可见核分裂（图1）。病变浸润真皮全层和皮下脂肪层。

2.2 特殊染色姬姆萨染色

细胞胞质内见紫蓝色颗粒的阳性细胞呈弥漫片状浸润（图2）。

2.3 免疫组化

笔者在实际的调查过程中发现部分英语教师和学生缺乏对任务型语言教学法的深入了解，没有有效地将任务型教学与英语阅读相结合，不能真正发挥任务型教学法在英语阅读教学中的作用。首先，教师并没有掌握任务型教学法的理论知识，而只是接受了技能培训。由于忽略了基于任务的语言教学方法知识的引入，导致教师不能准确平衡任务时间和知识传授时间，导致部分教师错误地理解了直接获取知识是没有用的，而只注重课堂实践。其他老师则过度关注篇章解释导致任务活动只是简单的走过场，都没有发挥任务型教学的实际价值。

阳性姬姆萨染色细胞 CD117个别细胞+（图4），CD43、LCA、LYS、CD68（KP1）皆+++，CD4+，MPO±，（图3）CD1a、S-100、CD56、TdT、CD20、Pax-5、CD3、CD7皆（-），Ki67标记指数为80%。

病理诊断：皮肤肥大细胞增生症。

图1　真皮内有片状单核样细胞浸润HE染色

图3　CD68+++ EliVision法

图4　CD117个别细胞+ EliVision法

图5　皮肤多发结节，瘀斑

图6　头面部、躯干及四肢症状

3　 讨论

肥大细胞增生症是在一个或多个器官内出现肥大细胞的增生和继发性聚集，来源于造血系统的原始细胞，因此肥大细胞增生症也是一种造血系统疾病[3]。多数肥大细胞增生症的变异型，至少是有系统性累及的类型，是单克隆性的疾病。这些患者的肥大细胞都被证明有KIT基因的体细胞突变，这个原癌基因编码一种酪氨酸受体，是干细胞因子的受体，可为特异性的靶器官治疗提供可能。WHO（2008）造血与淋巴分类认为肥大细胞增生症起源于骨髓增生性肿瘤，是一组疾病，临床表现各不相同，列出具体亚型的分类名称：皮肤肥大细胞增生症（CM）、惰性系统性肥大细胞增生症（ISM）、系统性肥大细胞增生症伴有克隆性、非肥大细胞系的造血系统增生疾病（SM-AHNMD）、侵袭性肥大细胞增生症（ASM）、肥大细胞白血病（MCL）、肥大细胞肉瘤（MCS）和皮肤外肥大细胞瘤。皮肤肥大细胞增生症（CM），肥大细胞增生限于皮肤；而系统性的肥大细胞增生症（SM）则是累及了至少一个或多个非皮肤的其他器官，有或没有皮肤的浸润。按ICD-0编码，CM和皮肤外肥大细胞瘤为低度恶性潜能的肿瘤，其余为恶性[1]。

3.1 临床表现

该病主要分为2种：（1）CM：最常见，大多数皮损分布在躯干和四肢，可以是摩擦性荨麻疹（Darier征），多数是表皮的局灶性色素沉着，水疱和大疱样病变是Darier征加重时的表现，通常发生在很小的患者[1,3,6]，出生时即可发病[8,9]，本文病例出生时就有病变。但也可以发生在任何的儿童肥大细胞增生症。儿童CM一般在青春期前自发好转，预后较好。成人主要在中青年，可表现为弥漫性CM，或孤立性皮肤肥大细胞瘤。本例患儿出院后半年电话回访患儿父亲述：“出院3个月后，全身包块完全消退，无任何异常症状，食欲及大小便等各方面皆良好。亦做过临床复诊无异常。”（2）SM[1-2,10]：器官功能的丧失是由于肥大细胞的浸润和释放各种生物化学调节因子，如：组胺、蛋白酶和肝素，而导致乏力、减重、发热和出汗、皮肤瘙痒和风疹、腹痛、脸红、高血压、低血压、头疼、晕厥、心动过速以及骨痛、骨折关节痛和肌痛。SM多数发生血液病学的异常，外周血中的肥大细胞不常见，除非极个别肥大细胞白血病的病例，多于20%～30%的SM病例伴有非肥大细胞系（AHNMD）单克隆性的造血系统疾病，引起非肥大细胞系的淋巴及造血系统肿瘤。血浆总类胰蛋白酶检查>20 ng/ml应考虑SM，相反血浆总类胰蛋白酶正常＜1～15ng/ml或仅轻度升高见于单一CM的患者。

3.2 形态学

诊断肥大细胞疾病需要在合格的活检标本上出现多灶性片状或浸润的肥大细胞，在确诊时强烈推荐组织切片的Giemsa染色或针对肥大细胞的tryptase染色。如果肥大细胞松散分布，不形成浸润灶，又没有辅助检查支持（例如奇异的表型、检查到KIT基因的点突变或其他的活检等）就无法确立诊断。部分病例与正常肥大细胞非常相似，核表现为圆形至卵圆形，染色质块状，可有/无核仁；有中等丰富的卵圆形或多角形的细胞质，胞质内聚集小的、模糊可见的轻度嗜酸性颗粒。部分病例经常出现细胞学异型性，细胞呈梭形，多边形核、核仁清晰和胞质丰富透亮。各脏器形态特点：（1）皮肤：肥大细胞增生浸润真皮层，呈片状分布，常沿血管分布。一种非色素沉着性的斑块状的病变通常发生在婴儿。（2）骨髓：肥大细胞多灶性界限清晰的的聚集多见于骨髓活检的小梁旁或血管区，或随机分布。局灶性病变由肥大细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和纤维母细胞组成，表现为一个中央淋巴细胞核心被肥大细胞包绕，伴嗜酸性粒细胞在病变的边缘。其他病变由梭形肥大细胞组成，沿骨小梁边缘成串分布，经常见到纤维化和骨增厚，有时骨髓腔被肥大细胞完全占据。（3）肝和脾：小灶性的异形肥大细胞可见于肝窦内，汇管旁，或两者都见到。20%的病例出现纤维化，完全肝硬化仅偶尔见到，少数侵袭性的肥大细胞增生症可导致肝结构的破坏[11]。脾脏的任何部位都可被肥大细胞增生症累及，肥大细胞可见于小梁旁、滤泡旁区或淋巴滤泡，或弥漫分布在红髓中。纤维化、嗜酸细胞和浆细胞增生常出现在肥大细胞浸润区。（4）胃肠道：胃肠黏膜活检的报道极少[7]。与普通炎症极类似，小肠黏膜绒毛变宽，腺体萎缩，伴急慢性炎细胞浸润，糜烂。黏膜固有层内可见成片的肥大细胞，并与嗜酸性粒细胞、浆细胞和淋巴细胞混杂。病变导致固有层膨大，结构可出现破坏。

（5）骨：骨硬化是最常见的于肥大细胞浸润有关的骨改变，骨髓中肥大细胞增多和纤维化，也可同时发生骨溶解。

3.3 特殊染色和免疫表型

只有通过特殊染色才能证实肥大细胞增生。强烈推荐异染性染色（Giemsa、甲苯胺蓝）染色作为肥大细胞常规染色，细胞胞质出现紫蓝色颗粒。最为特异的染色方法是肥大细胞的类胰蛋白酶免疫组化染色。萘酚基-ASD氯乙酸酯酶和CD117也是肥大细胞特征性标记物，但并不特异。有报道说，CD2和CD25可在肿瘤性肥大细胞的细胞膜表达，CD25为敏感和特异性抗体，可与正常或反应性肥大细胞区别[3-5]。

3.4 遗传学

肥大细胞增生症存在c-kit基因突变，常见的突变点位于密码子D816V，可以与正常肥大细胞相区别。

3.5 诊断

WHO（2008）淋巴瘤分类提出的诊断标准：（1）CM：典型皮肤病损可以证实，弥漫的肥大细胞增生或孤立的肥大细胞瘤。典型的临床特点，并在合格的皮肤活检标本中见到多灶或弥漫性浸润的典型肥大细胞。缺乏足够诊断SM的标准是诊断CM的前提。（2）SM：可基于一个主要依据和一个次要依据即可，或有3个次要依据都满足时。主要标准为在骨髓组织切片/或其他非皮肤器官中切片中查及肥大细胞浸润（聚集的肥大细胞数≥15个），并为类胰蛋白酶免疫组化或其他特殊染色证实。次要依据为骨髓或非皮肤器官活检切片中＞25%的肥大细胞为梭形或非典型性；有密码子816的KIT基因突变；骨髓、血液或其他非皮肤器官的肥大细胞CD117同CD2和/或CD25双表达；血浆总类胰蛋白酶持续＞20 ng/ml。

3.6 鉴别诊断

（1）其他白血病和造血淋巴系统肿瘤：如：髓细胞白血病/肉瘤、淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、组织细胞肿瘤[12]。通过免疫组化加以鉴别。其中肥大细胞与组织细胞在免疫表型上有重叠，都表达CD68和胰蛋白酶等，但肥大细胞增生症表达CD117，也可表达CD25，而组织细胞肿瘤不表达这2种标记物。另外，要认识到，SM可伴发其他淋巴造血系统肿瘤（SM-SHNMD），原发及伴发疾病都要注意。（2）炎症性肠病：如克罗恩病和溃疡性结肠炎。一些患者首发消化道症状，临床和病理往往都容易将其诊断为炎症性病变。文献曾报道1例误诊为炎症性肠病[7]，因此要细心观察浸润细胞的形态，并用免疫组化及特殊染色仔细鉴别。（3）正常肝组织、肝炎和肝硬化：文献报道有相当一部分SM肝活检组织的HE形态与正常肝很相似[11]，只有用免疫组化和特殊染色才能显示出肥大细胞。部分患者可伴有较多的淋巴细胞及浆细胞，于病毒性肝炎相似；另有部分病例出现纤维化，表现出肝硬化的组织形态。要详细了解临床表现、组织学特殊染色及免疫组化染色加以鉴别。

肥大细胞增生症是罕见疾病，临床和病理都易误诊，目前无特殊治疗手段，本病的首选治疗是避免触发因素，缓解症状，防止并发症。儿童CM预后较好，但在青春前期或青春期皮肤病损未改善或消失的患者，应密切随诊，注意其有发展成系统性肥大细胞增生症或肥大细胞肉瘤的可能[13]。SM预后不良，几乎一半于诊断的3年内死亡，1/3死于3～10年内。

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·临床研究·

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.18.037

【文章编号】1674-9308（2015）18-0058-02

【文献标识码】B

【中图分类号】R36