免疫抑制剂在儿童特应性皮炎中的应用进展

张警兮 姚煦

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所过敏与风湿免疫科

免疫抑制剂在儿童特应性皮炎中的应用进展

张警兮 姚煦

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所过敏与风湿免疫科

特应性皮炎是一种常见于儿童，易伴发哮喘、过敏性鼻炎等特应性疾病的炎症性皮肤病。重度特应性皮炎由于病情严重和反复发作，严重影响了患者及其家属的生活质量，需要系统治疗。随着近年来免疫抑制剂的研究进展及其适应证的扩充，免疫抑制剂成为免疫治疗特应性皮炎的重要手段。但是对于特殊人群，尤其是儿童，免疫抑制剂治疗的有效性和安全性仍需基础研究和临床随机对照试验证实，以便更好提供临床用药信息，指导临床治疗。

皮炎，特应性；免疫抑制剂；儿童；治疗应用；药物耐受性

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，主要表现为剧烈的瘙痒、湿疹样皮损和皮肤干燥。大部分AD可通过非药物治疗（如患者教育、外用润肤剂、避免接触过敏原等）、传统的外用药物治疗（糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂和抗微生物治疗等）、光疗（自然阳光，UVB，PUVA等）及口服药物（抗组胺药及抗生素）达到临床改善。但上述治疗仍不能有效控制重度AD患者，累及眼睑或睑结膜的湿疹、严重的局限性湿疹、严重的手足湿疹、因顽固瘙痒而严重影响患者生活质量时，可考虑系统使用免疫抑制剂。在使用免疫抑制剂前，必须完善HBV、HCV、结核等感染指标筛查，以及血常规、肝、肾功能等检测。在皮肤科常用的免疫抑制剂有：①糖皮质激素类；②大环内酯类:环孢素A、他克莫司等；③抗代谢药:硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麦考酚酯、来氟米特；④细胞毒性药:环磷酰胺等；⑤中草药的免疫抑制有效成分：雷公藤等；⑥其他免疫抑制剂。

一、大环内酯类免疫抑制剂

1.环孢素A（cyclosporine A，CsA）：CsA进入T细胞后，先与CsA受体（cyclophilin，CyP）形成复合物，再与钙调神经磷酸酶结合，抑制T细胞中核活化因子（NF-AT）去磷酸化，使其无法实现对mRNA的调节,进而抑制T细胞活化及IL－2、IFN－γ等细胞因子的合成。CsA主要用于免疫反应的诱导期，因此，在免疫应答的初期及早使用，能取得较好的效果。另外，CsA还可抑制肥大细胞产生趋化因子，抑制朗格汉斯细胞提呈抗原及中性粒细胞极化。CsA微乳液剂型具有较高亲脂性，在皮肤角质层中约30%为脂质，故CsA可在表皮内较好发挥生物学效应［1-2］。

临床试验表明，AD患者经CsA治疗后，皮损区内Th2、Th22、Th9以及Th1、Th17相关分子表达减少；CsA可通过减少角质形成细胞增殖标志物（K16）和炎性标志（MMP12,S100A12），降低表皮的增生［3］。已有研究表明，对于传统治疗不能改善病情的AD患者，CsA是一种可选择的有效治疗方法。与成人相比，CsA治疗儿童AD同样有效，而且年龄较小的患儿耐受性更好［4］。美国皮肤病协会对CsA的推荐等级为B级，证据级别为Ⅰ～Ⅱ级，建议儿童CsA的用量为 3 ～ 6 mg·kg-1·d-1［5］。研究表明，较高的初始剂量能更快控制病情，持续给药可获得较好疗效，但CsA的不良反应限制其长期使用，一旦病情缓解或痊愈，应逐渐减量或停用，以预防停药后病情复发。最近有学者提出间歇给药方案，即在病情控制后，改用CsA 5 mg·kg-1·d-1周末间歇治疗方案。研究纳入5例10～14岁重度AD患儿，均使用CsA 5 mg·kg-1·d-1治疗超过1年，治疗反应及耐受性良好。这些患儿连续治疗1年后，继续进行为期20周的周末5 mg·kg-1·d-1CsA间歇治疗，结果表明，4例患儿可使用间歇疗法维持治疗，CsA血药浓度下降56%～81%，SCORAD评分较持续治疗期间无明显变化［2］。

CsA的不良反应有肾毒性、高血压、震颤、多毛症、头痛、牙龈增生等。有报道认为，CsA增加皮肤癌和淋巴瘤的风险。CsA治疗重度儿童AD最常见的不良反应为胃肠道反应和头痛［6］。肾功能异常和血压升高是CsA常见的长期不良反应，尤其见于大剂量使用者，减量或停药后大多可恢复。目前较多共识认为CsA持续用药不应超过6个月，而有研究证实，在40例AD患儿中使用CsA治疗1年过程中无严重不良反应［7］。

2.钙调神经磷酸酶抑制剂：他克莫司（tacrolimus，FK506）是一种大环内酯类代谢产物，其免疫抑制作用是CsA的50～100倍［1-2］。他克莫司进入细胞后，主要与FK结合蛋白12（FKBP-12）结合，后者是他克莫司和吡美莫司最重要的受体［1］。与CsA作用机制相似，他克莫司或吡美莫司与FKBP-12结合的复合物通过抑制钙调神经磷酸酶而抑制基因转录，影响T细胞活化，抑制嗜碱性粒细胞及肥大细胞释放组胺。吡美莫司（pimecrolimus）是亲脂性、抗炎症的子囊霉素巨内酰胺的衍生物，吡美莫司可有效抑制T细胞增殖和Th1、Th2型细胞因子的产生［8］。吡美莫司还有抑制肥大细胞的作用，对TNF-α的抑制作用亦随其剂量增大而增强。吡美莫司不仅外用治疗AD有效，其在小鼠中系统应用也可抑制皮炎［9］。

Keaney 等［10］提出口服他克莫司 0.08 mg·kg-1·d-1，外用0.1%他克莫司软膏的序贯疗法可有效治疗重度AD。他克莫司治疗后，纳入的12例成人AD患者的湿疹面积及严重指数评分降低67%，PGA评分改善45%，瘙痒指数下降69%。还有一项103例AD患者口服吡美莫司的临床观察表明，吡美莫司疗效优于安慰剂，该药2周开始发挥作用并呈剂量依赖性。其中，30 mg每日2次组第7周疗效最佳，EASI下降了66.6%；20 mg每日2次组第9周发挥最大疗效，EASI改善48.1%［11］。

钙调神经磷酸酶抑制剂应用于临床只有十余年的历史，该药对于儿童发育过程中免疫系统的影响尚未明确，其长期用药的安全性还需要大量临床观察数据。他克莫司和吡美莫司的不良反应与CsA类似，系统用药的主要不良反应有心血管系统损害、神经系统症状、肾脏及血液系统损害、电解质紊乱等，但其不良反应发生率低且大多可逆。与CsA相比，钙调神经磷酸酶抑制剂相关高血压、肾损害的发病率显著降低，但他克莫司引起神经系统不良反应较多，并可诱发糖尿病。

二、抗代谢药

1.硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：在体内被分解为6巯基嘌呤，后者在巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）的作用下生成6甲基巯嘌呤（6－MeMP），在次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）的作用下生成6硫基鸟嘌呤三磷酸（6-TGTP）。6-TGTP通过抑制嘌呤核苷酸的生物合成，阻断DNA和RNA的合成，从而抑制T、B细胞的增值。6-TGTP调节Rac1的活性，将CD28的共刺激信号转化为细胞凋亡信号，从而引起激活的T细胞的凋亡［12］。

Hon等回顾性分析了17例儿童及青少年难治性AD患者对硫唑嘌呤（1.2 ～ 3.5 mg·kg-1·d-1）的治疗反应及耐受性。在治疗第3个月和第6个月进行病情评估。发现患者SCORAD评分、皮损面积、瘙痒和干燥程度，血清总IgE均下降，且第6个月疗效最明显［13］。美国皮肤病协会对AZA的推荐等级为B 级，证据级别为Ⅱ级，建议儿童用量为 1 ～ 4 mg·kg-1·d-1，最常用的剂量为2.5 mg·kg-1·d-1［5］。在以往治疗中，临床医师过度关注骨髓抑制这一不良反应，导致AZA起始剂量低，增量过慢，疗效不佳。TPMP水平与AZA的不良反应发生密切相关，建议 TPMT ≥ 15.4 U/ml的患者起始剂量为 2.5 mg·kg-1·d-1；11.9≤ TPMP≤ 15.3 U/ml的患者起始剂量是 2.0～2.5 mg·kg-1·d-1；6.0 ≤ TPMP ≤ 11.8 U/ml的患者则以1.0 mg·kg-1·d-1为初始剂量［14］。

恶心、呕吐等胃肠道症状是AZA较常见的不良反应，其他不良反应还有：头痛、过敏反应、肝酶升高和骨髓抑制。另外，如使用AZA期间同时使用光疗，可增加DNA损伤的风险及癌变风险［5］。有证据表明，具有高水平TPMT的患儿对AZA治疗反应差，肝毒性风险更大［15］。而低水平TPMT的患儿对低剂量AZA的临床反应好，但骨髓抑制的风险增加。在139例使用AZA的患儿中，有7.9%患儿TPMT活性低于正常，91.4%患儿TPMT活性正常，0.7%患儿有超常活性［16］。使用AZA前测量TPMT有助于确定初始剂量，以避免不良反应和达到最好疗效。TPMT水平随时间改变，其活性增加会导致AZA原有剂量治疗效果不佳，故应持续监测TPMT活性，在疗效不佳时复查TPMT值，可调整AZA用量或者更换治疗药物。

2.甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：是叶酸类似物，可抑制二氢叶酸还原酶，阻断四氢叶酸的生成，影响DNA、RNA和蛋白的合成，阻止细胞分裂，从而抑制抗原特异性T细胞的产生［17］。低剂量的MTX具有抗炎作用，主要机制是它可增加腺苷的浓度，后者作为内源性抗炎物，介导的细胞因子释放和黏附分子表达［18］。低剂量的MTX也可调节皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA）和E选择素的黏附，抑制炎症细胞的聚集［19］。

Maneka等分析了31例3～18岁的AD患儿对MTX的治疗反应，治疗有效率达75%，平均治疗时间14个月，最常见的不良反应是轻度恶心（4例）和轻度肝酶升高（4例），未见严重不良反应［20］。MTX和麦考酚酯可用于CsA治疗无效或有禁忌的成人AD。在考虑患者个体情况后，也可用于儿童重度AD［21］。在儿童中，一项为期12周的研究显示，与低剂量CsA相比，MTX起效较慢，但其可以延长缓解时间［22］。美国皮肤病学会对MTX的推荐等级为B级，证据级别为Ⅱ级，建议儿童用量为每周0.2～0.7 mg/kg。MTX的给药方式有肌内注射、皮下注射、静脉滴注和口服。每周口服给药剂量平分为3份，每12小时给药1次。治疗期间补充叶酸1 mg/d，服用MTX的当天不补充叶酸。MTX取得最佳疗效的时间平均为10周，12～16周以后增加剂量无效。病情缓解后，MTX应逐渐停药［5］。

MTX毒性反应常发生于增殖迅速的组织，如胃肠道和骨髓。最常见的不良反应有口腔黏膜溃疡、白细胞减少、恶心、腹部不适。对所有AD患者建议补充叶酸，以降低血液系统和胃肠道毒性。由于MTX可导致肺纤维化，故肺部疾病患者不建议使用。低危患者MTX的累积剂量达3.5～4 g后应进行肝活检。目前在欧洲，Ⅲ型前胶原的氨基末端肽原已用于检测肝纤维化，可避免反复肝活检。

3.麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）：口服吸收后在血浆酯酶的作用下迅速水解为代谢产物霉酚酸，霉酚酸能高效、选择性、非竞争性、可逆性的抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH），阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，进而阻断DNA合成，选择性地抑制T、B淋巴细胞增生。MMF还可抑制细胞表面黏附分子合成，抑制单核细胞和淋巴细胞浸润，限制炎症反应。

研究表明，2岁以上的重度AD使用MMF单一疗法可以获益［23］。与CsA相比，MMF临床缓解时间更长。美国皮肤病协会对MMF的推荐等级为C级，证据级别为Ⅲ级，建议儿童用量为 600 ～ 1 200 mg/m2，即幼儿用量为 40 ～ 50 mg·kg-1·d-1，青少年用量为 30 ～ 40 mg·kg-1·d-1［5］。一项关于 14 例儿童的重度、难治性AD的回顾性分析表明，单独使用MMF系统治疗，8例患儿病情改善90%以上，5例患儿病情好转60%～90%，1例患儿治疗无效。用药4周后开始起效，9周以后达到最大疗效。该药耐受性好，所有患儿均无感染、骨髓抑制及转氨酶异常等不良反应［23］。研究表明，高剂量CsA诱导缓解后，维持治疗使用MMF与低剂量CsA同样有效［24］。

MMF耐受性良好，恶心、呕吐、腹部痉挛等胃肠道反应是最常见的不良反应。血液和泌尿系统不良反应较少。肠包衣麦考酚酸钠是一种可抵抗胃酸作用的麦考酚酸肠包衣剂型，药物在肠内释放，降低了胃肠道不良反应的发生率。研究还发现，在同等剂量下，使用肠包衣麦考酚酸钠治疗的患者体内霉酚酸水平更高［25］。类似于其他免疫抑制剂，MMF有增加皮肤恶性肿瘤和淋巴瘤的风险，但在使用MMF单药治疗的器官移植儿童中，恶性肿瘤尚未见报道。有报道，在AD儿童中连续使用24个月尚未见明显不良反应［5］。

随着近年来免疫抑制剂的研究进展及其适应证的扩充，免疫抑制剂成为AD免疫治疗的重要手段。但对于特殊人群，尤其是儿童，免疫抑制剂治疗的有效性和安全性仍需大量基础研究和临床随机对照实验证实，以便更好提供临床用药信息，指导临床治疗。

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Application of immunosuppressants in pediatric atopic dermatitis

Zhang Jingxi,Yao Xu

Department of Allergy and Rheumatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com

Atopic dermatitis（AD）is an inflammatory skin disease commonly complicated by atopic diseases such as asthma and allergic rhinitis,and occurs most frequently in children.Due to severe conditions and recurrent attacks,severe AD seriously affects the quality of life in patients and their families,and systemic treatments are needed.With further studies on immunosuppressants and expansion of their indications in recent years,immunosuppressants have become an important immunotherapy of AD.However,for special populations,especially children,the efficacy and safety of immunosuppressants are still needed to be evaluated for the treatment of AD through basic researches and randomized controlled clinical trials,so as to provide more information for clinical medication as well as better guidance for clinical treatment.

Dermatitis,atopic;Immunosuppressive agents;Child;Therapeutic uses;Drug tolerance

姚煦，Email：dryao_xu@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.026

国家自然科学基金（81171501、81371735、81573045）；江苏省自然科学基金（BK20150166）；2014 年亚美医学基金会（MMAAP）皮肤病项目基金

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（81171501,81371735,81573045）;Natural Science Foundation of Jiangsu Province of China （BK20150166）;Milstein Medical Asian American Partnership（MMAAP）Foundation Research Project Award in Skin Disease in 2014

2015-09-25）

（本文编辑：吴晓初）