英夫利西单抗治疗17例中重度寻常性银屑病

李峰 晋红中 何志新 李红春 乔菊 苏飞

100730北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科

·药物与临床·

英夫利西单抗治疗17例中重度寻常性银屑病

李峰 晋红中 何志新 李红春 乔菊 苏飞

100730北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科

银屑病是一种在多基因遗传因素与环境因素相互作用的基础上，由T淋巴细胞介导的免疫性慢性炎症性皮肤病，可并发多种系统性疾病，也可严重影响患者心理健康。目前认为肿瘤坏死因子α（TNF-α）等前炎症因子在银屑病的发病机制中发挥了作用［1］。英夫利西单抗是一种针对TNF-α的人鼠嵌合型单克隆抗体，可以阻断TNF-α与免疫活性细胞表面的TNF-α受体结合，抑制机体的炎症反应，达到控制病情的目的［2］。我们观察英夫利西单抗治疗寻常性银屑病的疗效和安全性。

一、临床资料

2009年2月至2015年1月在北京协和医院皮肤科门诊或病房应用英夫利西单抗治疗的中重度寻常性银屑病患者。患者治疗前均无严重或进行性系统性疾病，既往无结核或其他严重感染、恶性肿瘤、神经系统的脱髓鞘病变等病史。患者均曾接受规范的银屑病治疗，疗效欠佳。本次治疗前3个月内未应用生物制剂，治疗前4周内未进行系统性银屑病治疗。

二、方法

1.评价方法：研究对象分别于第0、2、6、14周接受英夫利西单抗5 mg/kg静脉滴注1次，共使用4次，观察基线期（W0）、第2周（W2）、第 6周（W6）和第 14周（W14）时的疗效及安全性。治疗过程中，患者均未进行其他系统性或局部银屑病治疗。

记录全部患者在第0、2、6、14周银屑病面积与严重度指数（PASI）评分及达PASI 50（PASI积分下降 50%为有效）、PASI 75（PASI积分下降 75%为显效）、PASI 90（PASI积分下降90%为临床治愈）的例数，皮肤病生活质量评分（DLQI）评价药物疗效。随访时记录血尿便常规、肝肾功能、ANA、dsDNA抗体等以及观察期的不良事件，评价药物的安全性。

2.试验试剂和方法：分别抽取患者基线期和第14周空腹外周静脉血并分离血清，以超速离心法澄清脂血样本。以Immulite分析仪（美国DPC公司）和TNF-α测定试剂盒、IL-8测定试剂盒（美国DPC公司），采用化学发光法进行检测。分别取100 μl血清样本、碱性磷酸酶标记的多克隆兔抗TNF-α/IL-8抗体缓冲液和单克隆鼠抗TNF-α/IL-8抗体包被的包被珠共同温育60 min，离心清洗后向反应体系中加入化学发光底物，产生光信号。

3.统计学方法：应用SPSS17.0软件处理数据，数据正态性采用Kolmogorov-Smirnov检验（P＞0.05符合正态分布）。符合正态分布的计量数据以（±s）表示，偏态分布的计量数据以中位数及上、下四分位数表示，两组正态分布数据的均数比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义，两组非正态分布数据的均数比较采用Wilcoxon检验（P＜0.05有统计学意义）。PASI评分各组先用随机区组设计的秩和检验（Friedman检验），P＜0.001再用Bonferroni法进行多组间的两两比较（P＜0.008 3为差异有统计学意义）。

三、结果

1.基本资料：寻常性银屑病患者17例，其中男14例，女3例，年龄22～59岁，平均年龄39岁，病程1～36年，平均病程11年。

2.疗效评价：所有患者均完成了14周的观察，16例皮损随治疗时间延长逐渐改善；1例治疗后一过性改善，但在10周后出现皮损加重现象。与基线期相比，患者在第2、6、14周时的PASI评分均显著下降（Bonferroni检验，P＜0.0083）；与第2周相比，第6、14周也均显著下降（Bonferroni检验，P＜0.008 3）；但第6周和第14周的评分差异无统计学意义（Bonferroni检验，P=0.055），见表1。第2周时，仅6例达到PASI 50；第 6周时，17例达 PASI 75，7例达 PASI 90；第 14周时，15例达PASI 90，1例达PASI 75。第14周随访时DLQI评分与基线期相比差异有统计学意义（配对t检验，P＜0.05）（表 1）。

3.安全性评价：在治疗随访中，4例（23.5%）患者出现轻度或一过性心慌、憋气、腹痛等输液反应，减慢输液速度或暂停输液后均自行缓解，未出现严重的输液反应。3例（17.6%）患者出现扁桃体炎、感冒等上呼吸道感染，1例（5.9%）出现湿疹，1例（5.9%）出现轻度指节肿胀。无患者出现结核感染。3例（17.6%）治疗后X线胸片出现肺纹理增粗。肝肾功能、尿粪常规、心电图均无明显异常。1例（5.9%）患者出现轻度血小板缺乏。

在14周随访时，白细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板数量与基线期相比差异无统计学意义（均P＞0.05），血红蛋白、中性粒细胞数量、嗜酸性粒细胞数量均较基线期显著下降（P＜0.05）。见表2。血清IgE的中位数（下四分位数～上四分位数）在基线期为75.4（25.3～209.5）U/L，第14周为44.2（18.05～147.65）U/L，Wilcoxon检验示治疗前后存在显著差异（P=0.01）。在14周随访时，3例（17.6%）抗核抗体阳性，其中滴度1∶80者2例、滴度1∶160者1例。

4.血清炎症因子水平：治疗14周时与基线期相比，患者血清TNF-α水平显著上升，IL-8水平显著下降（表2）。

表1 英夫利西单抗治疗17例寻常性银屑病不同时间PASI评分及DLQI评分比较

表2 英夫利西单抗治疗17例寻常性银屑病前后血液指标及血清炎症因子水平变化（±s）

表2 英夫利西单抗治疗17例寻常性银屑病前后血液指标及血清炎症因子水平变化（±s）

注：TNF-α：肿瘤坏死因子α；IL-8：白细胞介素8

基线期 治疗14周后 t值 P值血小板（×109/L） 235.0±58.4 239.6±59.3 0.580 0.570白细胞（×109/L） 6.88±1.87 6.18±1.41 1.884 0.078淋巴细胞（×109/L） 1.97±0.75 2.14±0.75 1.553 0.140单核细胞（×109/L） 0.32±0.16 0.25±0.11 2.041 0.058中性粒细胞（×109/L） 4.39±1.33 3.61±1.07 3.016 0.008嗜酸性粒细胞（×109/L） 0.13±0.10 0.09±0.06 2.206 0.042血红蛋白（g/L） 146.8±13.6 150.3±13.6 2.198 0.043 TNF-α（ng/L） 14.8 ± 34.0 59.6 ± 42.4 5.558 0.000 IL-8（ng/L） 11.07 ± 4.90 6.91 ± 2.10 3.992 0.003

四、讨论

英夫利西单抗的药物半衰期为7.7～9.5 d［3］，通常在第0、2、6周进行诱导治疗，此后每8周进行维持治疗。在本研究中，17例寻常性银屑病患者经2次诱导治疗后，82%达到PASI 75，经3次诱导治疗后，94%患者达到PASI 90。14周时皮损均稳定，给予维持期治疗，PASI评分与前述治疗时点差异无统计学意义。本文结果显示，治疗2周有效，治疗4周显效，与文献一致［4］。

英夫利西单抗的主要不良反应包括感染、恶性肿瘤、血液系统异常、狼疮样综合征、输液反应等。在本研究随访期间，23.5%的患者出现轻度输液反应，17.6%的患者出现轻中度上呼吸道感染，3例（17.6%）新发ANA阳性，均低于文献报告的结果［5］。上述差异可能与本研究随访时间较短有关。在随访过程中，虽然未出现严重的血液系统异常，但研究结束时中性粒细胞、血红蛋白、嗜酸性粒细胞和IgE均显著降低，一方面提示在长期的维持治疗中仍需重视血液学指标的监测，另一方面为患者瘙痒症状的缓解和生活质量的提高提供了依据。需要注意的是，有1例患者治疗至第10周后皮损加重，不排除药物诱导加重银屑病，也可能与药物抗抗体有关。在随访过程中，未出现严重的输液反应、心血管事件、严重感染和恶性肿瘤等严重不良事件。

英夫利西单抗对中重度斑块状银屑病的疗效肯定，起效较快，安全性及患者依从性较好，有效改善了银屑病患者的生活质量［6］。治疗前需完善病史，筛查血液学指标、自身免疫指标及感染学指标，长期维持治疗需要监测血常规、乙肝表面抗体、抗核抗体、T细胞斑点试验（T-SPOT）、X线胸片等辅助检查。

［1］Schön MP,Boehncke WH.Psoriasis［J］.N Engl J Med,2005,352（18）:1899-1912.DOI:10.1056/NEJMra041320.

［2］Luber AJ,Tsui CL,Heinecke GM,et al.Long-term durability and dose escalation patterns in infliximab therapy for psoriasis ［J］.J Am Acad Dermatol,2014,70（3）:525-532.DOI:10.1016/j.jaad.2013.10.059.

［3］Dotan I,Ron Y,Yanai H,et al.Patient factors that increase infliximab clearance and shorten half-life in inflammatory bowel disease:a population pharmacokinetic study ［J］.Inflamm Bowel Dis, 2014, 20 （12）: 2247-2259. DOI: 10.1097/MIB.0000000000000212.

［4］Gottlieb AB,Evans R,Li S,et al.Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type psoriasis:a randomized,doubleblind,placebo-controlled trial［J］.J Am Acad Dermatol,2004,51（4）:534-542.DOI:10.1016/j.jaad.2004.02.021.

［5］Wetter DA,Davis MD.Lupus-like syndrome attributable to antitumor necrosis factor alpha therapy in 14 patients during an 8-year period at Mayo Clinic［J］.Mayo Clin Proc,2009,84（11）:979-984.DOI:10.4065/84.11.979.

［6］朱晨雨,孙秋宁,舒畅,等.英夫利西单抗治疗重度银屑病17例临床观察［J］.中华皮肤科杂志,2016,49（4）:294-295.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.04.021.Zhu Chenyu,Sun Qiuning,Shu Chang,et al.Infliximab for the treatment of severe psoriasis in 17 cases:a clinical observational study［J］.Chin J Dermatol,2016,49（4）:294-295.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.04.021.

晋红中，Email：jinhongzhong@263.net

北京市自然科学基金（7103175）；北京协和医院中青年基金（PUMCH-2013-125）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.022

2015-11-16）

（本文编辑：颜艳）