二肽基肽酶抑制剂对合并冠心病的老年糖尿病患者巨噬细胞移动抑制因子的影响

马晓娟　孙　敏　王丽双　王炳棋　王越晖

(吉林大学第一医院老年病科，吉林　长春　130021)



二肽基肽酶抑制剂对合并冠心病的老年糖尿病患者巨噬细胞移动抑制因子的影响

马晓娟孙敏王丽双1王炳棋2王越晖

(吉林大学第一医院老年病科，吉林长春130021)

摘要〔〕目的探讨二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂对合并冠心病(CHD)的糖尿病(DM)患者巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的影响。方法选择单纯CHD患者、CHD合并DM患者，规律口服DPP-4抑制剂3个月后的CHD合并DM患者，检测患者糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、总胆固醇(TC)，并应用酶联免疫吸附试验(ELISA)法，检测各组患者血清MIF水平。结果CHD合并DM组血清MIF水平明显高于单纯CHD组(P<0.05)。CHD合并DM患者应用DPP-4抑制剂后血清MIF水平显著下降(P<0.05)。结论MIF在合并DM的CHD中发挥了重要作用，MIF可能是高血糖加速CHD的重要致病因素之一。DPP-4抑制剂能有效降低血糖并抑制血清MIF水平，DDP-4抑制剂在降糖的同时可能通过降低MIF发挥抗炎作用进而发挥CHD的保护作用。

关键词〔〕冠心病;糖尿病；巨噬细胞移动抑制因子；二肽基肽酶-4抑制剂

1吉化集团公司总医院心内科2白城医学高等专科学校药学系

第一作者：马晓娟(1987-)，女，硕士在读，主要从事糖尿病心血管并发症研究。

冠心病(CHD)是目前糖尿病(DM)患者最常见的死亡原因，而DM又是CHD的高危因素，也是其常见的并发症，因此，在CHD患者中加强对血糖的合理干预对改善患者预后有重要意义。巨噬细胞移动抑制因子(MIF) 是一种多效细胞因子，在CHD及DM的发生发展中发挥了重要作用〔1〕。二肽基肽酶-4(DPP-4)是一种多功能的蛋白水解酶，广泛存在于血浆、肾脏、胃肠道、淋巴结和结缔组织等体内组织中，DPP-4可通过降解胰升血糖素样肽-1(GLP-1) 活性降低肠促胰素效应，使血糖升高〔2〕，因此，调控DPP-4的活性成为2型糖尿病治疗的新靶点。本文旨在探讨DPP-4抑制剂通过调节MIF在CHD合并糖尿病中的作用。

1材料与方法

1.1研究对象选择2013年2月至2014年1月在吉林大学第二医院心血管内科住院患者60例(男27例、女33例)，平均年龄(64.72±4.23)岁，分为三组：CHD组30例；DM+CHD组30例；服用DPP-4抑制剂3个月后的DM+CHD+DPP-4组30例。CHD诊断标准：根据相关临床症状、心电图及冠状动脉CT或冠状动脉造影结果作为分组依据。均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。排除标准：严重心功能不全，左室射血分数(LVEF)<30%；严重肾功能不全，血肌酐>120 μmol/L；严重肝功能不全；心脏或其他部位急、慢性炎症；DM酮症酸中毒及乳酸酸中毒；肿瘤、血液病患者。

1.2研究方法DM+CHD+DPP-4抑制剂组患者在原治疗方案基础上给予DPP-4抑制剂沙格列汀5 mg/次，1次/d，治疗3个月。抽取研究对象清晨空腹状态静脉血，检测糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、总胆固醇(TC)。MIF测定：取静脉血5 ml，加入抗凝玻璃管中，3 000 r/min离心20 min，分离血清，密封封管，-20℃保存，应用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法测定。试剂盒由美国R&D公司生产。

1.3统计学方法应用SPSS9.0软件进行t检验。

2结果

2.1CHD合并DM组患者口服DPP-4抑制剂前后，HbA1c、血脂变化CHD合并DM患者在原治疗方案基础上加用DPP-4抑制剂沙格列汀前后对比，HbA1c明显降低(P<0.05)；血脂明显变化，其中TG、TC、LDL水平均显著降低(P<0.01)，HDL升高，无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　CHD合并DM组患者口服DPP-4抑制剂前后

2.2各组患者血清MIF水平检测结果比较 CHD组与CHD+DM组对比，CHD+DM组的MIF水平(67.08±19.66)显著高于CHD组(47.02±16.11)(P<0.05)；CHD+DM+DPP-4抑制剂组(49.32±18.36)明显低于CHD+DM组(P<0.05)。

3讨论

DM的高血糖状态可促进动脉粥样硬化(AS)的发生和进展〔3〕，内膜损伤出现的炎症及纤维增生反应是AS的发病机制之一〔4〕，而MIF作为促炎因子促进AS发生、进展的作用已逐步得到证实〔2〕，因此，MIF可作为重要的反映内皮损伤后炎症状态轻重程度指标之一。

研究发现，DM患者血清中MIF水平较非DM明显升高〔5〕，说明MIF作为一种多效蛋白分子，参与调解体内的血糖平衡。MIF可由胰岛β细胞、脂肪细胞分泌，以正性自分泌的形式调节胰岛素分泌。本研究也证实了高血糖促进MIF的表达，因此，MIF可能是高血糖状态下加速CHD进展的关键因子。

DM显著升高CHD患者心血管事件发生率，有效控制血糖对于CHD合并DM患者的预后有重要作用。研究发现〔5〕，DPP-4抑制剂可有效控制血糖和HbA1c。而本研究也验证了该类药物的疗效。高血糖状态下，机体可同时存在糖代谢紊乱、脂质代谢紊乱及胰岛素抵抗，另外人体组织乳糜微粒及VLDL的分解速度减慢，引起TC、TG等在胰腺沉积，导致胰岛素分泌进一步减少〔6〕。DPP-4 抑制剂可能通过激活机体交感神经系统，增加餐后脂类动员和氧化进而改善血脂代谢紊乱〔7〕。本研究结果也证实DPP-4抑制剂调节血糖的同时还可调节血脂，间接达到心血管保护作用，从而使患者受益。

给DM动物DPP-4 抑制剂，炎症因子如 C 反应蛋白、白细胞介素(IL) 1-β的表达明显受到抑制，长期应用 DPP-4 抑制剂治疗可抑制单核细胞的激活和趋化〔8〕。患者口服DPP-4抑制剂3个月，患者的空腹血糖及炎症因子如血清淀粉样蛋白A、C-反应蛋白及肿瘤坏死因子(TNF)-α明显降低，同时抗炎活性因子IL-10有所升高〔9〕，提示DPP-4抑制剂可能通过抑制免疫细胞的活化与增殖发挥抗感染作用。研究发现，GLP-1受体拮抗剂可通过核因子(NF)-κB信号通路改善体外氧化LDL胆固醇诱导的巨噬细胞的迁移〔10〕。本研究显示亦有可能DPP-4抑制剂通过调控NF-κB信号通路进而抑制MIF的表达发挥抗炎作用。

MIF是一种独立的炎性因子，可以由很多细胞核组织产生，作为一种促炎因子参与了AS发生发展的全过程，同时，MIF也是先天免疫系统中发挥诱导免疫炎症反应的重要促炎因子。本研究结果表明DPP-4抑制剂在CHD合并DM的发生发展过程中具有一定的抗感染作用，但对于DPP-4抑制剂是其发挥独立的抗感染作用，还是得益于血糖改善作用的基础上发挥，尚待进一步探讨。

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〔2014-11-15修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)

·心、脑血管及代谢性疾病·

通讯作者：王越晖(1970-)，女，博士，教授，硕士生导师，主要从事糖尿病心血管并发症研究。

基金项目：国家自然科学基金(No.81470061)；吉林省科技发展计划项目 (No.20140519012JH)；吉林省卫计委课题(No.2011Z011)

中图分类号〔〕R541.4〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)21-6075-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.031