糖尿病与胰腺癌关系的研究进展



糖尿病与胰腺癌关系的研究进展

姜新，吕然然，谢晓娜*，高影*

(吉林大学白求恩第一医院，吉林 长春130021)

胰腺癌(cancer of the pancreas)是一种常见的诊断与治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，近年来发病率呈明显上升的趋势。因其发展较快、恶性程度高，所以发现时多为晚期，同时也是预后最差的恶性肿瘤之一。临床资料分析表明，胰腺癌的发生与多种因素相关，如 长期的吸烟、饮用咖啡及肥胖等。近年来，随着对胰腺癌病因和发病机制研究的不断深入，胰腺癌与糖尿病的关系越来越受到关注，但关于两者相关性尚无明确结论[1]。目前国内外学者存在2种主要观点：一种认为糖尿病患者的胰腺癌发生率明显高于无糖尿病者，因此，糖尿病是胰腺癌的危险因素；另一种则认为糖尿病是由胰腺癌引起，可能是胰腺癌的首发症状。

1糖尿病可能是胰腺癌的危险因素之一

孙丽岩等人在一项对2型糖尿病和胰腺癌的基因表达分析研究中， 将2 型糖尿病患者和胰腺癌患者的基因表达分别与各自对照组比较，筛选出差异表达的基因，并将筛选到的差异表达的基因通过KEGG数据库分析。结果发现，2 型糖尿病患者上调表达的基因所富集到的通路中有3条与胰腺癌患者上调表达的基因所富集到的通路相同[2]。在对这3条相同的通路上的基因比较中发现，癌症通路和轴突导向通路中，均存在糖尿病和胰腺癌患者所共有的差异表达基因。由此可推断，2性糖尿病患者相关基因的过表达可导致胰腺癌的发生，本研究从生物学角度证明了糖尿病与胰腺癌的必然联系。

彭丽娜等人关于胰腺癌危险因素分析的结果进一步支持了上述观点，分析结果中，胰腺癌患者中患有糖尿病者比例(147：42)明显高于正常人群患糖尿病者比例(164：23)。由此得出2型糖尿病是胰腺癌的危险因素[3]。

另外一项关于胰腺癌与糖尿病关系的临床研究也证实糖尿病是胰腺癌的危险因素之一[4]，但并发胰腺癌后,糖尿病病情无明显加重。该研究对2998例2型糖尿病(T2DM)和492例胰腺癌患者进行相关性研究，结果发现T2DM组胰腺癌并发率0.467%，胰腺癌组糖尿病并发率 2.85%，T2DM初诊年龄平均50.03岁，胰腺癌发病年龄平均56.2岁，T2DM 初诊2月-25年后诊断胰腺癌，平均6.2年。可能是由于长期糖毒性损害胰腺组织， 引起胰腺组织反复破坏修复而导致癌变。

Ben Q等人的荟萃分析强烈支持糖尿病增加胰腺癌的患病风险[5]，是胰腺癌的独立危险因素。此外，胰腺癌发病风险与糖尿病的病程长短呈现负相关，发病风险最高的是在糖尿病病程1年之内。

对于胰腺癌的预后，糖尿病也可能是其影响因素之一[6]。一项国内的回顾性分析显示，对于可切除胰腺导管腺癌(PDAC)，术前不同时患有糖尿病患者的生存时间可达18.8个月，明显高于术前伴有糖尿病患者的生存时间(14.2个月)。分析其原因，综合前人的体外实验发现的高血糖水平促进了肿瘤细胞的迁移、增值和侵袭。推断可能是体内葡萄糖也为癌细胞提供了能量，同时促进了其在体内的增值速度[7]。

2糖尿病诱发胰腺癌形成的可能机制

Gapstur等研究显示，餐后血糖水平高的病人死于胰腺癌的风险显著高于低浓度血糖病人0.60-1.15倍，由此证明餐后血糖的异常升高是胰腺癌的发病因素之一[8]。STOLZENBERG-SOLOMON 等人研究表明，血清高胰岛素水平及胰岛素抵抗能使胰腺癌的患病风险增加，高胰岛素血症发生胰腺癌的危险性是低浓度血清胰岛素水平的2.01倍；胰岛素抵抗程度越高，发生胰腺癌的危险性越高，胰岛素抵抗程度重的发生胰腺癌的危险性是抵抗程度轻的2.71倍[9]。因此，该研究显示高胰岛素血症及严重的胰岛素抵抗可能促进胰腺癌的发生。

瑞典进行的一项大型研究显示，空腹血糖与餐后血糖浓度处于较高水平者，发生胰腺癌的相对危险度是低水平者的2.49倍，也就是说长期的高血糖水平与胰腺癌之间存在相互联系，促进胰腺癌的发生发展，且不受肥胖等其他因素的影响[10]。

3糖尿病可能是胰腺癌的早期表现

2007年季尚玮等人通过对胰腺癌患者与非肿瘤患者进行分析,研究糖尿病与胰腺癌的相互影响，得出结论：糖尿病患者中胰腺癌的患病率显著增加， 2型糖尿病可能是胰腺癌的早期临床表现,对病程2年以内的 “新发糖尿病患者”，尤其对于无家族史者，应当注意胰腺癌的筛查；对病程 >2 年的糖尿病患者,随着糖尿病病程增加,胰腺癌患病的危险性增加[11]。

Huxley等进行了一项荟萃分析，检索从1966年到2005年的数据库文献进行分析，结果发现在新发糖尿病(< 4年)中，胰腺癌的患病风险比糖尿病病史≥5年的患病风险高出50%[12]，这个结果支持糖尿病是胰腺癌结果的这一观点。

Chari和Leibson等人的病例对照研究[13]结果显示，在胰腺癌发生前1年、2年及3年发生糖尿病几率比4年、5年发生几率大得多，与对照组相比，胰腺癌组常常是新发糖尿病。从而得出结论：在胰腺癌患者中糖尿病患病率明显升高，且常常为新发糖尿病，找到一个特定的胰腺癌相关性糖尿病生物标志物可能有助于在新发糖尿病患者中进行胰腺癌筛查。

廖日红的一项回顾性研究纳入了175例胰腺癌患者与同期体检者192例，研究结果提示胰腺癌组糖尿病发生率48.57%，对照组为18.75%[14]。进一步通过对比两组血糖水平、胰岛素及C-肽水平，发现两组患者血糖水平差别不明显，但胰腺癌组患者各个时间血清胰岛素水平明显高于对照组，C-肽水平明显低于对照组，可能与胰腺癌患者β细胞功能障碍，存在胰岛素抵抗有关系。组内比较发现，非糖尿病胰腺癌患者病理类型以低分化腺癌为主，二合并糖尿病的则以乳头状癌或高分化腺癌为主。

钟古平等人为探索糖尿病相关性胰腺癌的早期诊断进行了一项回顾性分析[15]，随机选取117例胰腺癌患者、156例其他癌症患者(对照1组)及126例2型糖尿病患者(对照2组)，对比各组糖尿病例数、病程及血清胰淀粉样多肽(IAPP)含量，结果发现胰腺癌组患者糖尿病的患病率明显高于其他肿瘤组，糖尿病病程≤2年者明显高于单纯糖尿病组，且胰腺癌组血清IAPP水平明显高于其他两组，提示监测血糖可能对于发现早期胰腺癌有一定帮助；在发现胰腺癌占位病灶之前可能已有糖代谢异常，尤其是病程≤2年、无糖尿病家族史、无肥胖的患者，联合检测血清IAPP含量，有助于胰腺癌的早期诊断。

4结语

随着我国人口老龄化，老年人口增多，作为胰腺癌好发人群，2型糖尿病发病率也随之升高。目前各国学者对糖尿病与胰腺癌发生、 发展高度相关已达成共识，但如何以2型糖尿病为线索，结合临床表现、实验室检查等，指导早期胰腺癌筛查，仍是我们面临的挑战，我们仍需进一步研究探索。

参考文献：

[1]Jemal A，Siegel R， Ward E，et al． Cancer statistics[J]． CA Cancer J Clin，2008，58(2):71．

[2]孙丽岩,李珺,王泳，等.2 型糖尿病与胰腺癌表达谱的相关分析[J]，山东医药,2014,54：42.

[3]彭丽娜 翟云峰等.147 例胰腺癌危险因素回顾性分析[J].河南医学研究，2014,2(23)：105.

[4]邵华.糖尿病与胰腺癌的相关性临床分析研究[J].中国实用医药,2014,1(9)：87.

[5]Ben Q,Xu M,Ning X,et al.Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer:a meta-analysis of cohort studies [J].Eur J Cancer,2011,47(13):1928.

[6]董茜,荆薇.糖尿病是可切除胰腺导管腺癌的预后因子中国肿瘤临床[J].2014,41(15):979.

[7]Okumura M,Yamamoto M,Sakuma H,et al.Leptin and high glu?cose stimulate cell proliferation in MCF-7 human breast cancer cells:reciprocal involvement of PKC-alpha and PPAR expression[J].Biochim Biophys Acta,2002,1592(2):107.

[8]Gapsturs M，Gammp H，Lowe W，et al.Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality[J].JAMA,2000,283(19):2552.

[9]Stolzenberg-Solomon RZ,Graubard BI,Chari S,et al.Insulin,glucose insulin resistance and pancreatic cancer in male smoker[J].JAMA,2005,294(22):2872.

[10]Bowker SL,Johnson JA.Prospective study of hyperglycemia and cancer risk[J].Diabetes Care,2007,30(3):561.

[11]季尚玮， 刘克辉， 王江滨．糖尿病与胰腺癌的关系探讨[J]．中国实用内科杂志，2007，27(21)：1686．

[12]Huxley R,Ansary-Moghaddam A,Berrington de González A,et al.Type-II diabetes and pancreatic cancer:a meta-analysis of 36 studies[J].Br J Cancer J Clin,2010,60(2):207.

[13]Chati ST,Leibson CL,Rabe KG,et al.Pancreatic cancer associated diabetes ellitus:prevalence and temporal association with diagnose of cancer[J].Gastroentrology,2008,134(1):95.

[14]廖日红．糖尿病患者罹患胰腺癌调查分析[J]．中国卫生产业，2013,20:26.

[15]钟谷平，范慧珍.糖尿病相关性胰腺癌的早期诊断[J].实用临床医学，2014，15(9)：20.

(收稿日期：2015-03-26)

作者简介：姜新(1989-)，女，在读硕士研究生，研究方向：糖尿病及其并发症。

文章编号：1007-4287(2016)02-0338-02

*通讯作者