乳腺癌患者应用含环磷酰胺方案化疗致出血性膀胱炎1例



·短篇报道·

乳腺癌患者应用含环磷酰胺方案化疗致出血性膀胱炎1例

张明雄1*，屠文莲2 #(1.昆明医科大学第二附属医院药学部，昆明650101； 2.云南省第一人民医院临床药学科，昆明650032)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.051

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升的趋势。目前环磷酰胺(C)+表阿霉素(E)+5-氟尿嘧啶(F)即CEF方案仍是乳腺癌综合治疗中的一个标准的术后辅助化疗方案之一。但由于化疗药物缺乏选择性，在杀死大量肿瘤细胞的同时药物本身或者其代谢产物对正常机体组织也会产生不良反应。因此，及时发现和正确处理化疗引起的不良反应是保证化疗按期完成的重要环节。本文就1例乳腺癌患者行CEF方案辅助化疗致出血性膀胱炎的病例进行分析。

1病例资料

患者女性，76岁，因“右乳癌术后7年，腋窝淋巴结转移5月，放疗后2月余，2周期化疗后20余日”于2014年12月2日入院。既往无泌尿系统疾病，无高血压病、糖尿病病史，无药物、食物过敏史。患者于2007年1月自发右乳有一“花生米”大小肿物，就诊于当地医院考虑为乳腺癌，行右乳癌根治术。术后病理：右乳浸润性导管癌，分期不详，术后未行化疗及内分泌治疗。2014年6月患者出现右手臂麻木伴针刺样疼痛，右腋窝可及一“蚕豆”大小肿物，CT示：右侧腋窝多发淋巴结显示，最大者约1.2×0.7 cm，考虑为右侧腋窝淋巴结转移，于2014年7月10日—9月15日行姑息放疗，放疗结束复查CT疗效评价为疾病稳定。于2014年10月16日—10月19日及2014年11月4日—11月10日给予患者CEF方案化疗2周期。第1周期化疗结束后第3日，患者出现尿频、尿急、尿痛不适，给予口服三金片治疗后好转。第2周期化疗后第2日，患者再次出现尿频、尿急、尿痛症状，伴肉眼可见的血尿，给予静脉滴注止血敏、止血芳酸等治疗后上述症状逐渐消失，尿液转为清澈，现为行第3周期化疗再次入院。目前患者精神、食欲可，大、小便正常，体质量无明显变化。

入院查体：体温36.3℃，脉搏82次/min，呼吸20次/min，血压(收缩压/舒张压)111/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。一般情况可，右侧胸壁可见色素沉着，心界不大，律齐，心音强度正常。KSP评分：90分。

入院诊断：右乳浸润性导管癌术后复发并右腋窝淋巴结转移放化疗后(rTxN2aM0，Ⅲ期)。

入院辅助检查：血常规示：白细胞计数5.54×109/L，血红蛋白137 g/L，血小板计数220×109/L；血生化提示：天门冬氨酸转氨酶17 U/L，丙氨酸转氨酶17 U/L，白蛋白40 U/L，尿素氮3.4 mmol/L，肌酐47 μmol/L，肝、肾功能基本正常。尿常规检查结果未见异常。肿瘤标志物结果均在正常范围内，第1次化疗前肿瘤标记物为癌胚抗原为6.97 ng/ml，糖类抗原125为104.5 ng/ml，糖类抗原15-3为32.1 ng/ml；复查CT与化疗前相比较，右侧腋窝淋巴结显示阴性。两次化疗后的疗效评估为部分缓解。

患者在前两周期化疗后出现尿频、尿急、尿痛及肉眼血尿等症状，考虑为使用环磷酰胺引起出血性膀胱炎的不良反应。患者入院后完善相关检查，排除化疗禁忌，给予CEF原方案继续第3周期化疗。患者体表面积为1.65 m2，PS评分1分，考虑其年龄较大，身体情况差，适当减少抗肿瘤药物剂量，具体用药为：环磷酰胺750 mg，静脉点滴，第1日+表柔比星60 mg，静脉点滴，第1日及第2日+氟尿嘧啶750 mg，静脉点滴，第1日及第4日。同时给予美司钠200 mg，静脉注射，分别在环磷酰胺应用前15 min、应用后4、8 h静脉冲入，并补充液体量1 500 ml进行水化；化疗前30 min静脉给予托烷司琼注射液4 mg静脉注射、地塞米松注射10 mg静脉注射进行预防性止吐处理，化疗顺利，患者未再出现尿频、尿急、尿痛及肉眼血尿等症状。

2讨论

环磷酰胺是一种主要作用于S期的细胞周期特异性烷化剂，通过影响脱氧核糖核酸合成发挥细胞毒作用，具有较强的抗肿瘤和抑制免疫的作用。环磷酰胺静脉注射后，需在体内经肝药酶(CYP，包括CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 和CYP3A5)代谢活化后才能发挥作用，之后在48 h内有50%～70%经肾脏排泄，其代谢产物丙烯醛通过双键与膀胱黏膜上皮形成共价结合，可引起出血性膀胱炎[1]。出血性膀胱炎的临床表现主要为尿频、尿急、尿痛、排尿不适、下腹部疼痛及血尿等。

患者在前两周期CEF方案化疗时未给予水化及美司钠尿路保护剂等处理，化疗后患者出现尿频、尿急、尿痛及肉眼血尿等症状，因此临床药师考虑系环磷酰胺引起出血性膀胱炎的不良反应。

多项报道结果均表明，出血性膀胱炎的发生与环磷酰胺累积剂量和使用疗程相关，大剂量使用环磷酰胺1.0~3.0 g/(m2·d)时，出血性膀胱炎的发生率可高达30%[2]。另外，环磷酰胺的临床疗效和不良反应存在着明显的个体差异，可能与其药代动力学的变异密切相关，而后者主要受相关代谢酶活性的影响。有研究结果表明，CYP2B6*6携带者应用CAF方案化疗有更高的总不良反应发生率[3]。Xie等[4]研究结果发现，CYP2B6是肝内环磷酰胺生物活化的关键酶，其基因多态CYP2B6G516T可促进环磷酰胺羟化。我院目前尚未开展该项检测，而患者在使用小剂量环磷酰胺发生出血性膀胱炎的不良反应，因此考虑与患者携带CYP2B6*6有关。

目前，预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎的措施有水化利尿、碱化尿液、膀胱冲洗及应用巯基化合物类保护剂等方法[5]。水化利尿过程中有大量尿液排出，药物及其活性代谢物也迅速消除，同时也会引起水、电解质和酸碱平衡的紊乱；碱化尿液可以避免丙烯醛在酸性环境中形成结晶，沉积在肾脏及膀胱中导致肾功能损害；有研究认为，膀胱冲洗并不能降低出血性膀胱炎的风险。巯基化合物通过巯基与环磷酰胺的代谢产物丙烯醛结合，消除后者对膀胱上皮细胞的毒性作用，使其失活从而减轻毒性。美司钠为巯基化合物，进入机体后可与环磷酰胺代谢产物中的丙烯醛结合，使之失活形成非毒性代谢产物，消除了环磷酰胺对膀胱致炎作用，从而起到保护作用，故可预防出血性膀胱炎。临床上把美司钠作为预防用药已经成为常规的治疗方案之一。据文献报道，美司那按治疗剂量给药，一般无不良反应[6]。

患者前两周期化疗后出现尿频、尿急、尿痛、血尿等症状，但认为该患者治疗中使用环磷酰胺剂量﹤500 g/(m2·d)，且在第1周期化疗后尚未发生剂量累积时即发生出血性膀胱炎的不良反应，在第2周期症状加重，分析可能与患者年龄大药物代谢较慢、使用CEF方案、肝脏代谢酶基因多态表达、未使用水化利尿及尿路保护剂等因素有关。就目前患者的化疗疗效评估，更换化疗方案欠妥。因此，继续原方案化疗并给予水化同时加用美司钠尿路保护剂预防环磷酰胺所致出血性膀胱炎的不良反应，严密监测患者有无尿频、尿急、尿痛、血尿等症状，及时发现出血性膀胱炎症状并积极治疗，患者顺利完成第3周期化疗。

3结论

环磷酰胺是临床常用药物，对治疗乳腺癌、白血病、多发性骨髓瘤、难治性肾病综合征和狼疮性肾炎等多种疾病有效。但其突出的不良反应是有发生出血性膀胱炎的风险，对患者的健康造成威胁。在本次治疗过程中通过积极查阅相关文献，为临床用药提供充足的证据，保证患者治疗疗效，减轻患者化疗中的不良反应，提高患者治疗依从性，增强了临床用药的安全性和有效性。如果能在化疗前对患者进行环磷酰胺代谢酶的多态性监测，对临床用药将有更好指导意义。

参考文献

[1]刘湘玫，张春燕，李杨. 预防环磷酰胺致出血性膀胱炎的临床研究进展[J].护理研究，2013，27(7): 2189-2190.

[2]孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册[M].北京：人民卫生出版社，2013:255-285．

[3]陈江华，赵建华，唐金海，等. 环磷酰胺代谢酶基因多态性与乳腺癌化疗反应相关性的探讨[J].中华肿瘤防治杂志，2012，19(10): 726-730．

[4]Xie HJ，Griskevicius L，Stahle L，et al. Pharmacogenetics of Cyclophosphamide in patients with hematological malignancies[J]. Pharmacogenetics Genomics，2006，27(1): 54-61.

[5]文振华，李敬扬，张靓.环磷酰胺冲击治疗致出血性膀胱炎[J].药物不良反应杂志，2012，14(4):251-253.

[6]潘世平，乔爱珍.美司钠预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎[J].第四军医大学吉林军医学院学报，2000，22(1)：37-38.

(收稿日期：2015-05-25)

中图分类号R978.1

文献标志码C

文章编号1672-2124(2016)01-0142-02

#通信作者：副主任药师。研究方向：医院药学。E-mail：tuwenlian18@aliyun.com

*主管药师。研究方向：医院药事管理与药品使用研究。E-mail：zmx354792@163.com