抗癫痫药的相关代谢酶基因多态性研究进展



·综述·

抗癫痫药的相关代谢酶基因多态性研究进展

袁红英1*，张辉2，刘卫1#(1.解放军第88医院药剂科，山东 泰安271000； 2.山东中医药大学附属医院药学部，济南250014)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.049

抗癫痫药(antiepileptic drugs，AED)因其某些不良反应与疾病发作本身很难区分，所以也决定了应用AED的理想目标是完全控制发作而无不良反应[1]，基于这一理念血药浓度监测开始广泛应用，如今血药浓度监测已成为一些大、中型医院的常规检测项目和临床医师的用药参考。

1AED与血药浓度监测

血药浓度监测是以药动学原理为指导，分析测定药物在血液中的浓度，用以评价疗效或确定给药方案。在癫痫治疗中，利用血药浓度监测将血药浓度控制在有效范围内可以控制癫痫发作并且不发生不良反应，这将AED从传统的长期经验筛选过程转变为科学的高效模式，提高了药效，同时在一定程度上减轻了患者的痛苦，初步形成个体化给药趋势。然而在实践中逐渐发现，有效血药浓度是相对的，少数患者低于浓度下限时仍能很有效地控制癫痫，而有些患者的血药浓度同样处于中毒浓度，仅有部分患者出现了不良反应甚至是严重的不良反应，而其他患者却未表现出任何异常。

2AED与基因多态性

近年来，随着药物基因组学的出现与分子生物学技术(包括高通量的单核苷酸多态性检测技术、脱氧核糖核酸列阵以及芯片技术等)的迅猛发展，对血药浓度监测不能回答的问题有了合理的解释，基因多态性是导致AED在治疗过程中出现药效因人而异和不良反应个体差异的根本原因。AED在体内的代谢主要是由肝药酶CYP450和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶介导的[2]。苯妥英钠(phenytoin sodium，PHT)、卡马西平(carbamazepine，CBZ)、丙戊酸钠(valproate acid，VPA)、苯巴比妥(phenobarbital，PB)等是目前广泛应用的一线用药，同时也是医院血药浓度监测的重点，本文对这些药物代谢酶基因多态性近几年的研究进展进行综述，进一步分析血药浓度监测与基因多态性相关性，来探讨癫痫患者更合理的用药方式。

2.1PHT与CYP2C9、CYP2C19

PHT是典型的零级消除，同时交叉出现一级消除过程。目前研究结果发现，药物代谢酶的基因多态性是导致PHT个体差异的重要因素，CYP2C9和CYP2C19是参与PHT I相反应的重要代谢酶。PHT约70%～90%由CYP2C9代谢，CYP2C19也参与其代谢[3]。CYP2C19在PHT代谢中的作用随其浓度的升高而增加，特别是在CYP2C9饱和后其作用更重要，同时认为CYP2C19是PHT最重要的次级代谢酶[4-5]。2011年任夏洋等[6]用PCR-RFLP法对82例中国汉族癫痫患者CYP2C9和CYP2C19等位基因变异进行分析，发现CYP2C9*3、CYP2C19*2及CYP2C19*3等位基因频率分别为7.3%、33.5%和3.7%，根据CYP2C9和CYP2C19基因多态性，将患者分为强代谢组(EM)、中间代谢组(M)与弱代谢组(PM)，并应用荧光偏振免疫法测定患者PHT的血药浓度发现，EM组、M组和PM组的血药浓度分别为(4.96±3.32)、(11.85±8.62)、(16.62±11.26) μg/ml，3组的差异有统计学意义(P﹤0.001)，最终得到结论：基因突变导致PHT血药浓度升高，且与突变位点的数量有关，突变越多的患者，应给予较少的药物剂量。

2.2CBZ与CYP3A5

CBZ体内实际代谢率在不同个体间最多可相差40倍[7]。国外有研究结果表明：CBZ约80%经由CYP3A4代谢，参与代谢的还有CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A6和UBG2B[8-9]。聂婧栩等[10]对服用CBZ的癫痫患者的CYP3A4基因多态性进行研究，结果发现141例患者中CYP3A4*4、CYP3A4*6的个体突变率均为0.71%，未见CYP3A4*5的突变，不能说明CYP3A4*4、CYP3A4*6的突变对其表达的药物代谢酶的活性有影响。王剑虹[11]对247例中国汉族癫痫患者的研究结果显示，CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因型影响CBZ的血药浓度，是造成CBZ药物浓度个体差异的可能因素。目前已知发生于CYP3A4基因外显子编码区变异的频率大多﹤5%[12]，由于频率相对较低，不太可能成为造成CYP3A4依赖性的药物代谢清除存在巨大个体差异的唯一因素，而CYP3A5与CYP3A4在编码氨基酸上有84%的相似度[13]，二者具有较高的遗传同源性，基于这一点2012年朱延梅等[14]将包含原始碱基(A)的野生纯和型(CYP3A5*1/*1)和杂合型(CYP3A5*1/*3)基因序列归为A组(表达型)，将只含有突变碱基(C)的突变纯和型(CYP3A5*3/*3)基因序列归为B组(非表达型)，比较2组患者的CBZ血药浓度，结果A组患者CBZ的浓度明显低于B组(P﹤0.01)，从而得出CYP3A5*3的基因多态性与CBZ血药浓度相关，这也与文献[15]所得的结论一致。

2.3VPA与UGT1A6、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9和CYP2C19

尿苷二磷酸葡萄糖醛酰转移酶途径、线粒体β氧化途径及CYP途径为清除VPA的3个主要代谢途径，其分别参与50%、40%和10%的代谢清除[16]。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶、是丙戊酸肝内代谢二相结合反应酶[17]。金蕾等[18]对97例汉族癫痫患者的UGT1A6 541位点的基因多态性和丙戊酸钠血药浓度进行检测，结果发现，AA基因型(野生纯合子)的患者血药浓度为(3.06±0.80)μg/ml，明显高于AG基因型(突变杂合子)的患者(2.21±0.66)μg/ml，表明野生型患者大部分为正常或者慢代谢型，突变型患者大部分为快代谢型，因此临床上具有突变型基因的患者应该增加VPA的用量。谭兰等[19]选择了165例服用VPA单药治疗且无肝、肾功能异常的癫痫患者，分别进行了CYP2A6(95例)、CYP2B6(70例)等位基因多态性频率分析及VPA血药浓度监测，从而得出CYP2A6*4或(和)CYP2B6*6等位基因携带者VPA的用量应低于常规剂量。谭喜莹等[20]研究了CYP2C9和CYP2C19基因型对癫痫患者VPA血药浓度的影响，结果发现检测患者CYP2C9和CYP2C19基因型可以预测患者药物浓度，有利于临床选择适宜的VPA初始剂量。

2.4PB与CYP2C9、CYP2C19

大部分PB通过CYP450同工酶的芳香羟化作用形成对羟基-苯巴比妥，此代谢过程CYP2C9起主要作用，CYP2C19也发挥重要作用。齐明山等[21]分析了宁夏地区回、汉族185例癫痫患者CYP2C9*3和CYP2C19*2基因型，并将113例单用PB患者的血药浓度标准化后，得出中间代谢和弱代谢组PB的血药浓度明显高于强代谢组，且突变基因携带数量与血药浓度呈正相关，由此可根据患者CYP2C9和CYP2C19基因型预测患者药物浓度。Yukawa等[22]研究结果发现，PB主要通过CYP2C9和CYP2C19的芳香羟化作用形成p-羟化-苯巴比妥，在健康志愿者中应用CYP2C19阻滞剂，可使PB的最大血药浓度增加24%。

3讨论

随着AED血药浓度监测与代谢酶基因多态性的相关性研究不断深入，目前获知造成一种AED血药浓度个体差异可能是由多种代谢酶基因多态性共同作用的结果，同样一种药物代谢酶也可参与多种AED的代谢，有些药物血药浓度个体差异确定与某种代谢酶基因多态性有关，而同时一些酶虽然参与某种AED的代谢，但因其个体突变率较低，未能得出血药浓度与基因多态性的相关性，甚至出现研究结论的不一致，这与不同地域种族基因多态性分布差异、研究样本过少、联合用药影响等因素有关，现就多数能达成统一的研究结论来给出一些个体化用药建议。

3.1PHT的用药剂量调整

根据相关文献报道，对临床单独应用PHT的癫痫患者，首先进行CYP2C9和CYP2C19基因多态性检测，判定患者的代谢型，中间代谢者给予正常剂量，快代谢者适当增加剂量，慢代谢者给予较小剂量，同时严格控制取血时间监测血药浓度，根据血药浓度的结果缓慢调节剂量，直至有效血药浓度范围保持在10～20 μg/ml[6]。

3.2CBZ的用药剂量调整

根据相关文献报道，对临床单独应用CBZ的癫痫患者，检测CYP3A5*3基因多态性，对于CYP3A5*3/*3的个体可采用相对小剂量的CBZ，对基因型为CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3的个体可适当增加剂量，或者考虑联合应用CYP3A5抑制剂，减少或延缓CYP3A5的表达，再根据血药浓度的结果调节剂量，直至有效血药浓度范围维持在4～12 μg/ml[14]。

3.3VPA的用药剂量调整

根据相关文献报道，对携带CYP2A6*4、CYP2B6*6、CYP2C9*3、CYP2C19*2或CYP2C19*3突变等位基因的癫痫患者，结合突变位点的数量，VPA的使用剂量应低于惯用剂量，对含有突变型的UGT1A6患者，VPA的用量适当增加[18-20]。总之，综合考虑各代谢酶的影响同时密切监测血药浓度，将有效血药浓度控制在50～100 μg/ml。

3.4PB的用药剂量调整

根据文献的报道，对携带CYP2C9*3、CYP2C19*2或CYP2C19*3突变等位基因的癫痫患者，PB要适当减量，结合其血药浓度监测，及时将血药浓度控制在10～20 μg/ml[21]。

综上所述，在临床治疗中单凭血药浓度监测来调节AED剂量有一定局限性，同样单凭药物代谢酶基因多态性决定不同个体用药剂量也是不可取的，尝试以药物代谢酶基因多态性检测为导向，结合血药浓度监测，指导抗癫痫药的个体化应用，能够缩短探索有效血药浓度的过程，既减轻了不良反应所带给患者的痛苦，又减少了医疗资源的浪费。

4结论

对癫痫的治疗，传统的诊疗模式是根据癫痫的类型选择用药，治疗效果与不良反应只能从长期用药后进行判断，血药浓度监测又将这种诊疗模式向前推进了一步，其在用药过程中将血药浓度维持在有效范围内，保证药效的同时最大程度的避免不良反应的发生，初步形成个体化给药模式，随着药物基因组学的出现，彻底打破传统诊疗思维，真正实现个体化给药愿景，其利用先进分子生物学技术对癫痫相关基因(药物代谢酶、转运体和受体基因)进行解读，临床医师可根据基因信息制定给药方案。目前研究成果与检测技术仍不能满足临床需要，具备相应检测条件的医院可尝试根据血药浓度监测结合药物代谢酶基因检测指导AED的合理应用，制定个体化给药方案。

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(收稿日期：2015-08-17)

中图分类号R971+.6

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)01-0136-03

#通信作者：主任药师，硕士生导师。研究方向：临床药学。 E-mail：liutrunk@163.com

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail: tayuanhongying@163.com