高原性肺水肿的研究进展

魏　群，仲　春，李　斌

(1.天津市第四中心医院，天津300140；2.昌都市人民医院，西藏 昌都854000)



高原性肺水肿的研究进展

魏群1*，仲春2，李斌2

(1.天津市第四中心医院，天津300140；2.昌都市人民医院，西藏 昌都854000)

山脉覆盖地球表面的五分之一，是备受欢迎的旅游目的地。中国四大高原生活近6 000-8 000万人口，很多人由于各种原因前往高海拔地区，如徒步、采矿、朝圣、旅游和军事部署。在高海拔地区(海拔>2 500 m)，很多初入高原地区的人们常常由于低压缺氧而产生不适，称为“高原反应”，严重者甚至发生高原脑水肿和高原性肺水肿(High-altitude Pulmonary Edema,HAPE)。其中HAPE对非适应性健康群体的危害极大，而且发生在高度大于3 000 m 时病情发展异常迅速。目前的研究认为HAPE是涉及多种遗传和环境因素共同作用而导致的复杂性疾病，具有遗传易感性[1]。HAPE是一种潜在的致命性疾病，是大多数人死于高原疾病的原因。急性肺水肿通常发生在突然上升到2500-3000米后的2-4天，发病迅速，来势凶猛，水肿的来源非心源性[2]；而超过4天或5天后很少发生在同一海拔高度，这可能是由于重塑与适应的原因[3]。高原肺水肿与肺动脉高压和毛细血管压力升高有关[4]。它可能发生在原居住高海拔居民从低海拔区域返回高海拔后，也可能发生在迅速从低海拔区域至高海拔区域的攀岩者。1960年曾有报道指出既往有HAPE的人快速攀爬高于4 500 m高度后有60%的几率会再次发生HAPE[5]。机体长期处于缺氧环境会引发的一系列生理生化反应，主要是个体对缺氧后的适应性反应、心血管和氧利用系统的逐渐适应过程。

1HAPE症状

尽管既往没有急性高原病，但仍有发生急性肺水肿的机率。HAPE的症状可能出现在初入高海拔后的几个小时或几天之中，而且多数会出现在夜间睡眠中。高原肺水肿的早期症状包括气短，劳力性呼吸困难、疲劳、咳嗽、头痛、胸痛或胸闷感、运动耐量的突然减少和体温突然升高，但通常一般不超过38.5℃。随着肺水肿的进展，即使在休息时仍能感觉咳嗽加重及呼吸困难，严重者咳粉红色泡沫痰，甚至临床有发绀表现。动脉血气分析显示低氧血症及呼吸性碱中毒。临床症状包括少或无痰，而胸片无特异性表现。严重者会进一步发展为急性脑水肿，如共济失调、意识障碍等。

2高海拔介导的缺氧后的生理反应

2.1毛细血管压的变化缺氧后肺毛细血管高压，毛细血管壁破坏，渗透性增强，导致水肿。有研究表明，在高海拔低氧环境会损坏机体生理机能、睡眠和心理状态[6]。

2.2最大耗氧量的变化在海拔高的地方减少最大耗氧量通常是通过降低线粒体氧分压，从而抑制电子传递链提供给细胞能量，不过具体途径仍有待研究。在海拔3 000米的高度，最大耗氧量降低到约85%[7]。由于这种状态，常常有疲劳感，从而减少活动量。目前的研究也证明高海拔地区，与血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)基因缺失变异相比，插入等位基因的个体有更好的最大摄氧量[8]。

2.3红细胞增多是指红细胞浓度增加，有助于原居低海拔区域而需要在高海拔区域长期逗留及极高海拔居住的人群增加血液携氧功能。红细胞生成率增加需要几个星期，而且发展相对缓慢[9]。因此，红细胞增多症似乎并没有在迅速适应高海拔地区中发挥着重要的作用[6]。在高海拔地区低温易导致口渴感降低，这反过来又导致脱水和血浆浓缩，最终导致红细胞体积单位血浓度增加。

2.4过度换气是指在高海拔地区增加呼吸频率及呼吸深度，从而增加肺泡通气量，能够明显减轻初入高原后的胸闷憋气感。低氧状态下颈动脉体中外周化学感受器球细胞被缺氧刺激，释放儿茶酚胺类神经递质多巴胺的信号，随后向大脑呼吸中枢发送神经冲动，从而引发过度换气。在低氧环境下过度通气后，血液中PCO2明显降低。过度通气后抑制肺泡PO2的下降，在高海拔地区过度换气后的效果十分明显。例如，在珠峰的山顶，PO2只有海平面29%，肺泡通气量却增加5倍。PCO2减少7到8毫米汞柱时，是正常海平面40 mm Hg的1/5，维持肺泡pO2几乎接近35 mm Hg，虽然很低但这足以让登山者存活[10]。但过度换气后可造成口渴感降低及体液流失，心率增快和每搏输出量下降，而长期的影响包括尿代偿性碱损失，红细胞压积增加(红细胞增多症)，而骨骼肌组织中的毛细血管密度增加，肌红蛋白和缺氧性肺血管收缩性增强。

2.5肌红蛋白增加慢性缺氧可使肌肉中肌红细胞蛋白含量增多。肌红蛋白和氧的亲和力较大，当氧分压为1.33 kPa(10 mmHg)时，血红蛋白的氧饱和度约为10%，而肌红蛋白的氧饱和度可达70%，当氧分压进一步降低时，肌红蛋白可释出大量的氧供细胞利用。肌红蛋白的增加可能具有储存氧的作用。

2.6酸碱变化肺泡动脉PCO2急性减少会导致呼吸性碱中毒，脑脊液及动脉血的pH值也明显增高，反过来抑制过度换气。颈动脉体的氧传感器发出缺氧信号，这有助于降低低氧后碱中毒的风险。1、2天之后，由于重碳酸盐离子的运动，脑脊液的酸碱性发生变化，而在2到3天之后，动脉血液的酸碱值会随着碳酸氢根的排泄而趋向正常[11]。

3HAPE的发病机制

高原肺水肿的病理生理学已经提出几种假说来解释基本的HAPE的发病机制，但其确切病因仍不清楚。

3.1肺毛细血管的压力增加有研究者认为HAPE是长时间处于高海拔区域后肺毛细血管的压力增加而引发的[12]。这种压力驱使液体从肺毛细血管加速转移到肺间质，超过了淋巴系统的清除能力，导致间质性肺水肿，这可能是水肿形成的主要原因[13]。毛细血管压力过大，这种压力作用于胶原及肺泡毛细血管屏障的细胞外基质，从而导致血气屏障由于机械力引起损伤，也被称为“应力破坏”肺毛细血管[14]。低压缺氧后大鼠的支气管肺泡灌洗液中的总蛋白、白蛋白、红细胞浓度等生理缺氧相关指标均明显升高。众多研究显示这些变化在缺氧条件下，高强度的体育锻炼者中更为明显，而在含氧量正常的条件下、无运动量的动物中未观察到上述相关水平的明显升高[15]。

3.2缺氧性肺血管收缩缺氧性肺血管收缩也是HAPE发病的重要因素。肺泡缺氧会导致肺血管非均一性收缩，肺毛细血管压力增大，且主要发生在肺小动脉[16]。肺小动脉收缩后，血液被运走，导致血流量升高，提高了压力，毛细血管通透性增加。据观察，大多数HAPE易感个体缺氧通气反应降低，从而导致肺泡PO2降低[17]。位于肺血管外周的化学感受器检测肺泡氧分压下降，导致较小的肺动脉和肺静脉血管收缩[18]。肺血管平滑肌细胞在几秒钟内对急性缺氧发生反应，包括抑制电压依赖性钾通道，导致细胞膜去极化，钙离子通过电压门控钙通道[19]。

3.3一氧化氮利用能力的降低在短期或长期暴露于缺氧时，高原肺水肿依据个体素质不同，病情发展中有肺动脉压力异常上升的时期。一氧化氮利用能力的降低也被认为是肺动脉压力升高的一个主要原因[12]。

4HAPE局部水肿液渗出形成机制及特征

HAPE局部水肿液体的渗漏原因至今不是完全清楚。HAPE在病情发展期间肺血管收缩是异质的和不均匀分布。很明显的肺部啰音不对称分布和浸润，在临床检查中早期即出现水肿。在暴露于低氧环境中的动物，肺动脉压升高，肺小动脉是血管渗漏的部位[20]。缺氧时肺静脉也收缩，从而增加了流体过滤区域的阻力[21]。

4.1肺泡液体的清除能力降低肺泡液体重吸收能力减弱也被认为是导致高原肺水肿的病理生理机制。此外，肺泡出血也可增加肺高血压，并已证明是存在钠和水运输的相关缺陷。由于无法直接评估肺泡转运活力，跨膜Na+的转运活力被作为研究离子转运的替代物。高海拔缺氧条件阻碍跨膜Na+转运，从而影响人体肺部的流体吸收[22]。Sartori等研究表明跨膜电位差的减弱，Na+转运能力的降低可作为评估高原肺水肿易感者的易患因素，并证明环境因素可损伤人的呼吸道上皮细胞钠通道[22]。从而表明，基因和环境双重机制与高原肺水肿发生相关。预防性吸入肾上腺素受体激动剂-沙美特罗可能具有减少肺水肿，利于肺泡液体清除，这一推测在动物实验中证实，并被证明可减少50%的HAPE的发病率[22,23]。

4.2水肿液特征Swenson等人在2002年的一项研究中，在一天的时间到达4 559 m高度，无论是临床已确诊的高原性肺水肿患者还是在接下来的24小时又持续进展的患者中，在高原肺水肿早期，其特点是水肿液中蛋白含量较高(包括白蛋白)及红细胞数量增加[23]。证明在高原肺水肿早期是非免疫反应，肺泡毛细血管屏障不存在炎症表现。故推测高原性肺水肿是肺泡毛细血管通透性改变后造成的流体静力学改变[24]。在其后的发展阶段，肺泡巨噬细胞、中性粒细胞及炎性介质(IL-1,TNF-α,IL-8,PGE2)表达增多。

5HAPE 易感性与基因多态性

细胞对低氧的反应，其特征在于通过协同调节大量的具有广泛功能的基因的表达，如能量代谢、血管密度和血管生长[25]。不同人群的研究表明，人们对 HAPE 易感性存在明显个体差异性。与平原地区居住的人群上升到高海拔地区相比，在高海拔地区居住人群的遗传差异已被确定具有优势。虽然遗传变异提供了可能的机制来解释个体差异对缺氧/高原肺水肿易感性的不同，但是，这些单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)的作用仍有待确定。细胞、组织和生物体作为一个整体适应缺氧，在很大程度上取决于编码不同组的生理相关蛋白基因的表达变化。这些基因包括一氧化氮合酶(NOS)、血管紧张素转换酶(ACE)等。探索这些差异对明确人类暴露于高海拔缺氧后肺水肿的发病机制有积极的意义，更重要的是也许将我们的治疗重点改变为提高氧的利用度，而不是提高氧的输送。

5.1一氧化氮合酶(NOS)这种基因有三种形式存在，神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)。NO对很多组织及物种具有调节基础血流量和压力作用。iNOS和血红素氧合酶1，负责合成血管活性物质一氧化碳和一氧化氮的分子。Droma等人在2002年的研究表明，eNOS基因发生的突变与发生HAPE有显著关联，遗传背景可能是高原性肺水肿易感者肺循环中NO合成受损的原因，并指出这些单核苷酸多态性在eNOS基因可以预测HAPE易感性的遗传标志[26]。eNOS基因多态性也被证明是与中国人口HAPE易感性相关[27]。

5.2ACE最近的一些研究显示在RAAS(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)通路的基因之间存在多态性，且这条通路在调整血管张力循环稳态及高原肺水肿进程个体差异中起关键作用[28,29]。ACE催化血管紧张素II的生成，并通过与受体的相互作用来调节缺氧性肺血管收缩反应的能力[30]。血浆ACE水平具有明显的个体差异，这种差异可能是人类ACE基因插入/缺失所造成。已有学者就ACE基因插入/缺失与高原性肺水肿之间的关系展开荟萃分析的研究，研究显示ACE D 基因型者具有较高的发生高原性肺水肿的风险[31]。与ACE D 基因型者相比，I基因型者的ACE蛋白水平较低[32]。2002年Woods等人的研究表明：与D基因型者相比，携带I/I基因的个体无论在休息或在高海拔活动时动脉血氧饱和度较高[33]。

6细胞因子

6.1低氧诱导因子(hypexla-indueibleafetor-l,HIF-1)HIF-1是一个基本的转录因子，参与了许多重要的对缺氧保持稳态的反应。包括被HIF-1转录激活的促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)，EPO具有调节红细胞和携氧的能力，参与编码糖酵解酶如醛缩酶A基因、烯醇化酶I，乳酸脱氢酶A、磷酸果糖激酶l型、这些酶在生成ATP的代谢途径中提供氧气[34,35]。

6.2内皮素-1(endothelin-1,ET-1)ET-1由血管内皮细胞分泌及合成，是一种内生性血管收缩剂，在调节血管生成、决定组织灌注压方面起着重要作用[36]。ET-1及NO共同协调血管紧张度及血压。ET-1被认为是高原肺水肿的致病因素之一[37]。1999年Sartori等人的研究发现在高海拔地区，易感性高原肺水肿的攀岩者肺动脉高压，可能与肺血管收缩蛋白ET-1释放增多和(或)肺清除功能下降有关[38]。有研究表明在高原肺水肿患者中，ACE的活性及ET-1的水平均较高。

6.3血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)VEGF是一种重要的调节血管生成的物质，Hanaoka等人发现在VEGF基因的5’UTR区具有多个结合位点共识HIF-1α。2003年的研究表明高原肺水肿的病人肺部VEGF受到破坏，但在高原肺水肿的病理形成机制未占主要部分，而是在受损的细胞层修复过程中扮演重要角色[39]。目前的研究一致认为VEGF基因的多态性是C(936)T，与VEGF 936CC基因型者相比，VEGF 936T基因型者血浆VEGF水平明显降低[40]。日本的一项研究表明，在启动子3’端C(936)T基因多态性包括C(-2578)A、 G(-1154)A 及T(-460)C，但与高原肺水肿易感性无相关性[41]。

7预防和治疗

缓慢上升是预防高原肺水肿的最有效的方法，特别是对易感个体。然而，没有研究证实高原性肺水肿与上升的速率有关。已有早期高原性肺水肿症状者不宜进一步向上攀登，而且在最初的几天时间里避免暴露在高海拔区域，因为活动过多可能加重或诱发肺水肿。

预防性应用硝苯地平(钙通道阻断剂和抑制缺氧的肺血管收缩剂)，舒张肺血管，减少水肿形成，从而降低肺动脉压[42]。在缺氧的人及鼠的研究中表明，西地那非可减轻缺氧的肺动脉血管收缩[43]，对预防和治疗高原肺水肿有积极意义。在高海拔地区地塞米松也显著减轻肺动脉压升高，它也可用于缓解严重的高原性脑水肿症状。控制肺动脉压过度上升能有效预防高原性肺水肿发生。吸入一氧化氮已被证明可以改善氧合，降低缺氧诱导的高原性肺水肿者肺动脉高压，并且能迅速提高动脉氧合[16]。使用吸入一氧化氮(NO)和氧气混合气体的方法已被证明有助于肺血流动力学和促进气体交换。一氧化氮吸入肺中重新分配血流量，使血流量远离水肿区向非水肿区转移，从而提高HAPE易感人群的动脉氧合。治疗高原性肺水肿补充氧气目的是增加肺泡PO2，维持动脉血氧饱和度在90%以上，同时休息，避免繁重的体力活动。严重肺水肿病人应紧急低转，但在我国由于青藏高原路途险峻，转运途中不可控的自然因素较多，且目前藏区医疗条件及水平已有极大提高，主张就地抢救，以免贻误最佳治疗时机。

参考文献：

[1]Patel S,Peacock A.Who will cope at high altitude:is it in the genes [J].ISMM News,2001,11:5.

[2]Hultgren HN.High-altitude pulmonary edema:current concepts[J].Annu Rev Med,1996,47:267.

[3]West JB,Mathieu-Costello O.Structure,strength,failure,and remodeling of the pulmonary blood gas barrier[J].Annu Rev Physiol,1999,61:543.

[4]Maggiorini M,Melot C,Pierrre S,et al.High-altitude pulmonary edema is initially caused by an increase in capillary pressure[J].Circulation,2001,103:2078.

[5]Bartsch P,Maggiorini M,Mairbaurl H,et al.Pulmonary extravascular fluid accumulation in climbers[J].Lancet,2002,360:571.

[6]West JB.The physiological basis of high-altitude diseases[J].Ann Intern Med,2004,141:789.

[7]Cerretelli P.Gas exchange at high altitude,In Pulmonary Gas Exchange[M].v II.New York:Academic Press; 1980:97-147.

[8]Montgomery HE,Marshall R,Hemingway H,et al.Human gene for physical performance [J].Nature,1998,393:221.

[9]Pugh LG.Blood volume and hemoglobin concentration at altitude above 18,000 ft (5,500 m) [J].J Physiol,1964,170:344.

[10]West JB,Hackett PH,Maret KH,et al.Pulmonary gas exchange on the summit of Mount Everest[J].J Appl Physiol,1983,55:678.

[11]Smith CA,Dempsey JA,Hornbein TF.Control of breathing at high altitude.In High altitude:an exploration of human adaptation [M].New York:Marcel Dekker,2001:525.

[12]Bartsch P,Mairbäurl H,Maggiorini M,et al.Physiological aspects of high-altitude pulmonary edema [J].J App Physiol,2005,98:1101.

[13]Ganter CC,Jakob SM,Takala J.Pulmonary capillary pressure [J].Minerva Anestesiol,2006,2:21.

[14]West JB,Tsukimoto K,Mathieu-Costello O,et al.Stress failure in pulmonary capillaries [J].J Appl Physiol,1991,70(4):1731.

[15]Bai C,She J,Goolaerts A,et al.Stress failure plays a major role in development f high-altitude pulmonary oedema in rats [J].Eur Respir J,2010,35:584.

[16]Archer S,Michelakis E.The mechanism(s) of hypoxic pulmonary vasoconstriction:potassium channels,redox O(2) sensors,and controversies[J].News Physiol Sci,2002,17:131.

[17]Hackett PH,Roach RC,Schoene RB,et al.Abnormal control of ventilation in high-altitude pulmonary edema[J].J Appl Physiol,1988,64:1268.

[18]Gao Y,Raj JU.Role of veins in regulation of pulmonary circulation[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2005,288:L213.

[19]Remillard CV,Yuan JX.High altitude pulmonary hypertension:role of K+and Ca2+channels[J].High Alt Med Biol,2005,6:133.

[20]Whayne Jr TF,Severinghaus JW.Experimental hypoxic pulmonary edema in the rat[J].J Appl Physiol,1968,25:729.

[21]Zhao Y,Packer CS,Rhoades RA.Pulmonary vein contracts in response to hypoxia[J].Am J Physiol,1993,265:L87.

[22]Sartori C,Duplain H,Lepori M,et al.High altitude impairs nasal transepithelial sodium transport in HAPE-prone subjects[J].Eur Respir J,2004,23:916.

[23]Sartori C,Allemann Y,Duplain H,et al.Salmeterol for the prevention of high-altitude pulmonary edema[J].N Engl J Med,2002,346:1631.

[24]Swenson ER,Maggiorini M,Mongovin S,et al.Pathogenesis of high-altitude pulmonary edema: inflammation is not an etiologic factor[J].JAMA,2002,287:2228.

[25]Mense SM,Sengupta A,Zhou C,et al.Gene expression profiling reveals the profound up-regulation of hypoxia-responsive genes in primary human astrocytes[J].Physiol Genomics,2006,25:435.

[26]Droma Y,Hanaoka M,Ota M,et al.Positive association of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with high-altitude pulmonary edema[J].Circulation,2002,106:826.

[27]Sun YJ,Fang MW,Niu WQ,et al.Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms associated with susceptibility to high altitude pulmonary edema in Chinese railway construction workers at Qinghai-Tibet over 4,500 meters above sea level[J].Chin MedSci J,2010,29:215.

[28]Srivastava S,Bhagi S,Kumari B,et al.Association of polymorphisms in angiotensin and aldosterone synthase genes of the renin-angiotensin-aldosterone system with high-altitude pulmonary edema[J].JRAAS,2012,13:155.

[29]Stobdan T,Ali Z,Khan AP,et al.Polymorphism of renin-angiotensin system genes as a risk factor for high-altitude pulmonary edema[J].JRAAS,2011,12:93.

[30]Morrell NW,Morris KG,Stenmark KR.Role of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II in development of hypoxic pulmonary hypertension[J].Am J Physiol,1995,269:1186.

[31]Qi Y,Sun J,Zhu T,et al.Association of angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion poly- morphism with high-altitude pulmonary oedema:a meta-analysis[J].JRAAS,2011,12:617.

[32]Danser AHJ,Maarten ADHS,Willem AB,et al.Angiotensin-converting enzyme in the human heart.Effect of the deletion/insertion polymorphism[J].Circulation,1995,92:1387.

[33]Woods DR,Pollard AJ,Collier DJ,et al.Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene and arterial oxygen saturation at high altitude[J].Am J Respir Crit Care Med,2002,166:362.

[34]Firth JD,Ebert BL,Pugh CW,Ratcliffe PJ.Oxygen-regulated control elements in the phosphoglycerate kinase 1 and lactate dehydrogenase A genes:similarities with the erythropoietin 3’ enhancer[J].Proc Natl Acad Sci USA,1994,91:6496.

[35]Semenza GL,Roth PH,Fang HM,et al.Transcriptional regulation of genes encoding glycolytic enzymes by hypoxia-inducible factor1[J].J Biol Chem,1994,269:23757.

[36]Levy AP,Levy NS,Wegner S,et al.Transcriptional regulation of the rat vascular endothelial growth factor gene by hypoxia[J].J Biol Chem,1995,270:13333.

[37]Droma Y,Hayano T,Takabayashi Y,et al.Endothelin-1 and interleukin-8 in high altitude pulmonary oedema[J].Eur Respir,1996,9:1947.

[38]Sartori C,Vollenweider L,Löffler BM,et al.Exaggerated endothelin release in high-altitude pulmonary edema[J].Circulation,1999,99:2665.

[39]Hanaoka M,Droma Y,Naramoto A,et al.Vascular endothelial growth factor in patients with high-altitude pulmonary edema[J].J Appl Phys,2003,94:1836.

[40]Renner W,Pilger E.Simultaneous in vitro quantitation of vascular endothelial growth factor mRNA splice variants[J].J Vasc Res,1999,36:133.

[41]Hanaoka M,Droma Y,Ota M,et al.Polymorphism of human vascular endothelial growth factor gene in high altitude pulmonary oedema susceptible subjects[J].Respirology,2009,14:46.

[42]Hackett PH,Roach RC,Hartig GS,et al.The effect of vasodilators on pulmonary hemodynamics in high altitude pulmonary edema:a comparison[J].Int J Sports Med,1992,1:68.

[43]Zhao L,Mason NA,Morrell NW,et al.Sildenafil inhibits hypoxia-induced pulmonary hypertension[J].Circulation,2001,104:424.

(收稿日期：2015-12-23)

作者简介：魏群(1970-)，女，博士，副主任医师，主要从事心力衰竭机制及其治疗的相关研究。

*通讯作者

基金项目：西藏自治区昌都市科技局

文章编号：1007-4287(2016)04-0694-04