乳腺Paget病的诊断及相关研究进展

常登峰，周方芳，王可人*

(1.吉林大学中日联谊医院 乳腺外科，吉林 长春130033；2.吉林大学第一医院 肿瘤中心，吉林 长春130021)



*通讯作者

乳腺Paget病的诊断及相关研究进展

常登峰1，周方芳2，王可人1*

(1.吉林大学中日联谊医院 乳腺外科，吉林 长春130033；2.吉林大学第一医院 肿瘤中心，吉林 长春130021)

乳腺Paget病(Mammary Paget’s Disease，MPD)又称乳头湿疹样乳腺癌，主要表现为乳头乳晕区的湿疹样改变，常伴发乳腺导管原位癌或浸润癌。因该病临床较为少见，大部分患者乳腺无明显可触及的肿块，乳头乳晕区症状不典型，导致该病诊断困难，误诊率较高，且误诊时间长。一旦误诊，对患者的治疗和预后都会产生巨大的影响。

1诊断

1.1临床特点

该病多发生于中老年女性患者，60-70岁常见，随年龄增长，发病率增加，多为单侧。发病初期患者可无明显自觉症状或仅出现乳头、乳晕部的感觉异常、红斑、皮肤粗糙等，随着病情的发展，乳头乳晕部皮肤出现湿疹、脱屑、皲裂、甚至糜烂出血，范围自乳头向外逐步扩大；晚期患者乳头部可萎缩甚至消失。还有少部分患者乳头皮肤湿疹样改变不典型或只表现出皮肤表面色素沉着[1]。部分患者可扪及乳腺肿块和腋窝淋巴结肿大。MPD按临床表现分为3种类型：①单纯乳头乳晕湿疹样病变；②乳头乳晕湿疹样病变合并乳腺肿块；③以乳腺肿块为突出特征，伴或不伴有轻度乳头乳晕病变。其中以2型最为常见。Wong[2]等统计了2631例MPD患者，其中185例(7%)仅有乳头病变，953例(36.2%)为MPD伴乳腺导管原位癌，1493例(56.7%)为MPD伴乳腺浸润性导管癌。我国尚缺乏大样本研究报道，杨明添等[3]统计45例MPD患者中有乳头或乳晕区糜烂、出血等湿疹样表现者40例(其中伴乳头下方肿块11例)；单纯表现为乳头下肿块5例；伴同侧腋窝淋巴结肿大13例。刘晓艳[4]等统计MPD患者22例，除1例仅有乳头轻度瘙痒外，其余21例均可见乳头乳晕部的湿疹样改变；16例合并乳房肿块。虽然乳腺Paget病恶性程度较低，发展较慢，但是却有极高的乳腺导管癌并发率，有国外报道称93-100%的MPD病例与乳腺导管原位癌有潜在性关联[5]，且一旦并发乳腺导管癌，其预后也相对较差[6]。综合上述病例报道可发现，绝大多数MPD患者可出现乳头乳晕部位的湿疹样改变且并发乳腺导管癌。

1.2检查方法

钼靶摄片、超声、MRI是最常用于乳腺Paget病的影像学检查方法，影像学检查除了能够发现患者乳头乳晕区的病变外，还可了解患者乳腺肿块及腋窝淋巴结转移情况，从而指导该病的术前评估和治疗方案的选择。病理学检出Paget细胞是MPD诊断的金标准，近些年免疫组化技术发展迅速，对该病的诊治具有越来越重要的价值。

1.2.1钼靶摄片该病的X线表现主要为：①乳头乳晕区癌细胞浸润、淋巴管阻塞可见皮肤增厚，乳头内陷；癌细胞代谢、坏死可见沿导管分布的针尖样、杆状钙化等；②乳头乳晕下导管被癌细胞浸润可见导管扩张；③乳房内表现与乳腺导管癌相似[7]，乳房内可见边缘欠清、形态不规则的肿块，可伴有钙化。钼靶摄片不仅可用于MPD的诊断，还可以显示乳腺病变的部位、大小、范围等，为手术治疗方案和预后评估提供重要依据。但是因其对乳腺微小病变的检出率较低，有国外学者[8]不建议将钼靶摄片作为评估MPD患者的常规检查，其报道称经组织学证实的MPD合并乳腺癌患者中有43%的患者钼靶摄片检查为阴性。

1.2.2超声该病在超声下可见乳头乳晕区皮下组织增厚，回声不均匀等。超声还可以确定乳腺实质内的肿块,对合并乳房肿块的MPD诊断意义明显大于钼靶摄片，超声的敏感度可达74%[9]。某研究[10]显示，MPD合并乳腺肿块时超声检出率是钼靶摄片的3倍。

1.2.3MRIMRI能清晰显示该病患者乳头乳晕区的病变，主要表现为乳头扁平、内陷、不对称，乳晕增厚、钙化等[11]，也能检出患者乳腺内病变。目前MRI在隐性乳腺癌、微小乳腺癌、乳腺导管原位癌等方面具有越来越重要的诊断价值。Morrogh等[12]分析了34名MPD患者，经MRI检出了57%的钼靶摄片阴性的MPD合并乳腺癌病例，其检出率明显高于其他影像学检查方法。

1.2.4细胞学检查细胞学检查是指在乳头乳晕病变区行细胞学印片或因具有简便易操作和诊断准确率高的特点，受到了广泛的应用。细胞学诊断的主要依据是检出Paget细胞，Paget细胞在镜下的特点为胞体较大，边缘多成多边多角突出；核染色质浓集深染成块状，常有核内空泡；核仁明显，常单个存在；胞浆丰富，常含有大小不一的空泡；可见核分裂[13]。细胞学检查可重复操作，阴性者须作组织病理学进一步检查确诊。

1.2.5组织病理学检查组织病理学检查发现Paget细胞可确诊该病。MPD典型的病理学特征为：表皮层可见数目不等的Paget细胞，细胞特征与细胞学涂片检出的paget细胞相似，表皮细胞被挤压成网状，基底细胞被挤压在基底膜带与Paget细胞之间，呈扁平带状，即Paget样现象[14]；真皮层可见数量不等的淋巴细胞浸润[15]；乳头及乳头下方导管可见导管原位癌，部分可伴有浸润性癌成分[13]。

1.2.6免疫组化实验分析免疫组化分析不仅可用于指导该病的治疗，还可用于Paget细胞诊断困难时的鉴别诊断。常用的免疫组化指标有雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)、MUC(黏蛋白)1、 CK(角蛋白)7、GCDFP(巨囊性病液状蛋白)15等。据国内外相关文献[16-18]报道，Paget细胞ER、PR阳性表达率较低，HER-2阳性率高，且与其伴发的乳腺导管内癌免疫组化指标趋向一致。CK7在Paget细胞均为阳性表达，MUC1也表达于绝大多数的Paget细胞，GCDFP-15部分表达[19，20]。

2鉴别诊断

本病早期症状不典型，易与湿疹、皮炎等单纯皮肤疾病相混淆，部分病例病理学特点不典型也易误诊为Bowen病、黑色素瘤等，且本病临床少见，误诊率较高。孙强等[21]报道33例MPD患者中误诊16例，李海燕[15]等报道15例MPD患者中误诊11例。

2.1乳房湿疹多发生于哺乳期妇女，双侧常见。病变累及乳头乳晕区时与MPD症状极为相似，但不会导致乳头内陷或脱落[22]。停止哺乳或药物治疗后可使病情迅速好转。如经相关治疗后病情无明显缓解且迁延不愈，应警惕MPD可能性，病理检查可鉴别。

2.2接触性皮炎多有明显的接触史，可出现皮肤发红，瘙痒、疼痛等症状，皮损表现与MPD的早期症状类似，但在去除刺激物质或变应原、对症治疗后可迅速痊愈。

2.3Bowen病发病部位可见单发的边界清楚但不规则形红斑或斑丘疹，上有糜烂、渗出、结痂等，早期无明显自觉症状，随病情发展可有瘙痒、疼痛等[23]。病理学检查除可见异型细胞外还可见表皮角化过度或不全，上皮增生等[24]。由此可见，该病与MPD在皮损表现和病理学检查中均具有一定的相似性，应提高警惕。本病免疫组化分析中CK7、HER-2、GCDFP-15通常标记阴性[25]，可作为与MPD鉴别的重要指标。值得注意的是，极少数病例如Paget样Bowen病中可出现CK7的表达[26]，因此不能将其作为鉴别两种疾病的单一指标。

2.4浅表型黑色素瘤可发生于正常皮肤也可由黑痣恶变而来，该病发生于乳房者较少见，但是一旦发生就易与糜烂、出血或色素沉着的MPD相混淆。当Paget细胞与黑色素瘤细胞鉴别困难时可通过相关免疫组化标记物进行诊断。黑色素瘤通常可见S-100蛋白、HMB-45、SOX10、MelanA、Tyrosinase阳性，这些指标的特异度和敏感度均较高，在该病诊断和鉴别诊断有重要的价值[27,28]。而在MPD中S100蛋白、HMB-45通常不表达[29,30]。

2.5Toker细胞与Paget细胞的鉴别Toker细胞是乳头乳晕区一种正常的上皮细胞，可表达CK7、MUC1等[20,31]，镜下形态有时也与Paget细胞难以区别。Her-2、Ki67可作为两种细胞鉴别的指标，在Toker细胞中通常不表达，而Paget细胞通常阳性表达[32]。

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文章编号：1007-4287(2016)05-0859-03

(收稿日期：2015-09-14)