应激性心肌病最新研究进展

何艳茹,李晓微，麻　薇，何　敏

(吉林大学中日联谊医院,吉林 长春130033)



*通讯作者

应激性心肌病最新研究进展

何艳茹,李晓微，麻薇，何敏*

(吉林大学中日联谊医院,吉林 长春130033)

应激性心肌病(Stress-Induced Cardiomyopathy，SID)，也被称作章鱼篓心肌病、心尖球形综合征。主要为一过性的左心室收缩功能异常，其临床表现、心电图以及心肌酶学改变均酷似于急性心肌梗死，但冠状动脉造影却往往排除有意义的冠脉狭窄性疾病。因其多大多有应激因素(包括躯体应激及心理应激等)，左心室在收缩期末呈圆底窄颈类似于日本渔民用的章鱼篓形状，心尖部收缩减弱使心尖呈气球样等特征而命名。绝经后女性多发人群，最早于1991年由日本学者dote H 及同事报道[1]，此后陆续欧洲、北美洲等世界各地均有报道。欧洲心脏病学会将应激性心肌肉病归为未分类性心肌病范畴。

1流行病学特点

该病全球范围均有报道，据统计占初诊为急性心肌梗死总数的1%-2%[2]。其中女性占绝大多数,且以绝经后的女性居多。近年来我国报道的病例也越来越多。Sanchez-Jimenez等人统计了在pubmed上检索出的189篇有关应激性心肌病的文献中共219例病例，提示女性占87.5%，发病年龄覆盖到从16岁到90岁，平均年龄为64±14，中位数为66岁[3]。

2诱发因素

该病病因不明，常见的诱发因素包括心理应激(如突然失去亲朋挚友、企业破产及赌博失意等情绪刺激)；躯体应激(如高血压、慢阻肺、哮喘等疾病急性发作)；医源性应激包括药物刺激(如应用拟交感神经药、抗胆碱能药、也有他汀类继发应激性心肌病的报道[4])及侵入性检查(如麻醉等)；神经源性因素(如脑卒中、动脉瘤相关性蛛网膜下腔出血可发生神经源性心肌顿抑，考虑产生或激活大量儿茶酚胺有关)[5]。但是并非每一例应激性心肌病发病前都必须有相关的诱发因素。

3发病机制的研究

应激性心肌病确切的发病机制仍尚未明朗,目前以交感神经过度兴奋、冠脉痉挛及冠脉微血管功能障碍及雌激素缺乏为研究热点。

3.1交感肾上腺髓质过度兴奋，儿茶酚胺毒性学说

应激性心肌病的发生大多有躯体或心理应激，交感神经兴奋通过刺激下丘脑触发交感神经末梢释放去甲肾上腺素，肾上腺髓质释放肾上腺素，据Kume等研究提示TTC患者主动脉根部及冠状动脉窦处血儿茶酚胺浓度明显高于ACS患者[6]，且嗜铬细胞瘤患者及应用多巴酚丁胺行负荷心电图时容易诱导心脏出现心尖球形综合征似的变化，故考虑交感神经兴奋及儿茶酚胺在此病的发生中有着举足轻重的作用。应激状态可导致躯体交感神经兴奋异常，肾上腺素及去甲肾上腺素大量释放，去甲肾上腺素作用于α1受体冠脉血管痉挛收缩，肾上腺素及去甲肾上腺素共同作用于β1受体使心脏基底部收缩增强。心脏基底部交感神经末梢密度高且心肌细胞内去甲肾上腺素含量高，而心尖部心肌顿抑考虑与心尖部β2受体密度更高有关。与β1受体不同，β2受体不仅耦合刺激性G蛋白也耦合抑制性G蛋白，高水平的肾上腺素通过刺激β2受体使刺激性G蛋白变为抑制性G蛋白，从而出现典型的应激性心肌病心尖收缩障碍表现[7]。冠状动脉窦内的去甲肾上腺素浓度明显高于主动脉根部，说明交感神经兴奋不仅来自于肾上腺髓质也来自于心交感神经末梢。此外123I-MIBG标记的心肌显像可发现纵膈内抑制型G蛋白摄取率及洗脱率均提高[8]，这也从另一方面支持交感神经学说。

3.2冠状动脉痉挛或发育异常学说

28%应激性心肌病患者行冠脉造影时会出现冠状动脉痉挛，这似乎提示冠脉痉挛引起应激性心肌病是不置可否的，对一些该病患者行血管内超声可发现斑块破裂但未堵塞冠脉血管，但是室壁运动异常的范围与冠脉痉挛发生不匹配，组织病理学常出现心肌收缩带坏死表现常不完全符合缺血顿抑表现。Cocco等人也发现，40%的应激性心肌病行冠脉造影会发现冠状动脉发育异常，一些病人表现为心尖部冠脉血管发育不良。Siermaier等人评估了应激性心肌病患者前降支的解剖特征，发现折返的前降支比例明显高于对照组(55.6% vs 35.4%,P<0.001)[7,8]。

3.3雌激素学说

绝大多数应激性心肌病的患者为绝经后妇女高度支持雌激素学说。目前动物模型已经证实了雌激素的保护作用。在去卵巢大鼠模型中，不补充雌二醇组和补充雌二醇组相比，在固定应力下，不补充组左心功能降低的更明显。雌激素通过下调下丘脑-肾上腺素轴，同时增加心脏保护物质如心房钠尿肽和热休克蛋白70启保护作用。也有雌鼠实验表明，雌激素可改善肾上腺素浓集至心肌顿抑，也可以通过提高β2AR-Gαs信号转导通路活性及降低肾上腺素浓度来保护心肌细胞。此外交感神经激活氧化应激而导致内皮功能障碍，而雌激素具有改善内皮功能的作用，而冠脉微血管上存在雌激素受体，对微血管也有一定保护作用[9]。

3.4左室流出道梗阻

Kawaji 等人统计33%的应激性心肌病患者合并左室流出道梗阻[10]。Merli等人在已经确诊应激性心肌病完全康复后的病人行多巴酚丁胺药物负荷超声心动图后，可发现左室流出道压力差再次出现，这表明，在多巴酚丁胺的作用下，可出现短暂的心尖部运动异常及广泛的心内膜下心肌缺血和takotsubo样心室运动异常，故不除外左室壁的压力增加的左室充盈压过高，增加了心尖部心肌的耗氧量且减少了冠脉灌注，导致心肌缺血，局部心肌运动异常或运动消失。但是该理论的局限在于应激性心肌病不仅有心尖部的改变，也有心底部的运动减弱，是心尖及心底部的同时作用造成的心尖球形样改变，且LVOT更倾向于是TTC病情恶化的一个临床原因[11]。

3.5甲状腺激素的作用

关于甲状腺与应激性心肌病关系的研究相对较少，Aggarwal等人进行的一项单中心回顾性研究，分析了从2006年1月至2012年12月于西密歇根大学医学院心脏研究中心明确诊断为应激性心肌病(梅奥诊断标准)的78例患者，其中有甲减病史的27例(占34.61%)，其中25例(31.05%)曾经接受过甲状腺激素替代治疗，该甲状腺功能减退发生率明显高于美国卫生与人类服务部报告的全国平均4.6%的甲减发病率。而在44例入院即提检甲状腺功能的患者中，5名病人(11.36%)发现处于高T4及低TSH的甲亢状态，分析TSH值与患者住院天数的相关性，发现TSH数值和住院天数呈负相关(P<0.05)。故不除外甲状腺激素与应激性心肌病发生相关，考虑甲状腺功能亢进类似与肾上腺激素过量状态，直接或间接作用上调β肾上腺素受体，作用于心肌细胞。甲状腺激素与应激性心肌病的机制仍需进一步探讨[12]。

3.6基因易感性

因为该病性别的明显差异，很多研究者试图从基因方面寻找差异，Sharkey等人试图研究β和α2c肾上腺素受体的功能多态性，却发现应激性心肌病组和对照组多态性频率没有明显差别[13]。而Kleinfeldt等人研究发现，女性应激性心肌病患者存在FMR-1型基因突变，不除外FMR-1基因突变及脆性X综合征基因与冠脉一过性缺血及心肌球形改变有关，这需要未来对相关基因及遗传模式进一步研究[14]。

3.7病毒感染

一些学者考虑病毒感染至发病可能，因为大多数应激性心肌病心肌组织中可以分离出单核细胞和巨噬细胞，但是目前仍未有心肌组织中分离出病毒的报告，暂且考虑病毒感染作为发病机制可能性较小。

4临床表现及诊断标准

应激性心肌病的临床表现、心电图及心肌酶学检查酷似急性冠脉综合征，故大多数应激性心肌病患者均首诊为急性冠脉综合征而入院。常见的症状有胸痛、呼吸困难、晕厥等。严重病例可出现心脏骤停、恶性室性心律失常、心力衰竭、心包填塞、心尖部血栓形成或血栓脱落至全身性系统栓塞、心脏破裂等并发症。常伴有心电图的改变伴心肌标志物不成比例的升高。典型的应激性心肌病室壁运动异常为心尖部运动障碍，表现为球样改变、运动减弱伴或不伴有基底部运动增强，非典型的还包括基底部、左室中段及右室运动障碍也有被报道[15]。目前应激性心肌病的诊断主要参考梅奥诊所2008年关于ABS的推荐的诊断标准：①左室中部一过性运动减弱、消失或运动障碍伴或不伴心尖受累；②没有阻塞性冠状动脉病变或急性斑块破裂的血管造影证据；③新出现的心电图异常ST段抬高和(或)T波倒置/或心脏肌钙蛋白升高；④近期没有严重头部外伤、颅内出血、嗜铬细胞瘤、心肌炎、肥厚性心肌病等[7]。

5辅助检查

5.1心肌标志物及脑钠肽心肌标志物的改变表现为肌酸肌酶同工酶及肌钙蛋白轻度升高，心肌肌钙蛋白的诊断敏感性接近100%，Sanchez-Jimenez等人统计的219例应激性心肌病患者中，CK-MB和或肌钙蛋白升高的病例占89.3%，阴性或正常的心肌酶病例数占10.7%[3]。但是应注意的是应激性心肌病者肌钙蛋白升高的程度明显低于真正的急性心肌梗死患者，有文献报道指出可以应用肌钙蛋白峰值(单位ng/ml)与左心EF值(%)的比值(TEFR)来鉴别两者，指出TEFR≤60可倾向于诊断为应激性心肌病，该诊断方法的敏感性达96.23%，特异性达84.91%[16]。而血脑钠肽升高在应激性心肌病患者较急性冠脉综合征明显。

5.2心电图心电图的改变多种多样，其中以ST段改变及T波改变最多见，从Sanchez-Jimenez等人统计的病例看出，ST段改变有150例(占60%)，T被改变有99例(占39.6%)，QT间期延长26例(10.6%)，正常心电图16例(6.4%)，其他病理性Q波、房室传导阻滞、束支传导阻滞、房颤、室速、室颤等心电图异常发生较少[4],Kosuge等人还报道aVR导联正向T波且V1导联缺乏负向T波有94.5%的准确性[17]。

5.3超声心动图典型室壁运动异常模式为前壁心尖部球样改变或运动减弱但基底部代偿性运动增强，曾经许多诊断标准中包含上述特征性运动异常，但现在认为可能造成一些漏诊。运动异常如运动减弱、运动消失、反常运动除出现在心尖部外还可能出现在左室中段、基底部、右室等位置，通常为超过单一冠状动脉供血范围。

5.4磁共振及放射性核素显像心肌核磁共振对于鉴别不同类型的心肌病及心肌炎非常有用，应激性心肌病的磁共振学表现在最初的24-48小时显现而数天后可恢复正常。通常表现为心尖部心肌水肿及左室收缩功能不全。在T2加权像上，心室水肿多发生在心尖或心室中段，与冠脉血管分布呈非相关性，表现为弥漫或透壁分布的高信号。相比于严重的心肌损伤如心肌梗死或重症心肌炎所致的左心功能不全，应激性心肌病钆增强延迟显像呈阴性。123I-MIBG显像也可以用来评价应激性心肌病，在心肌顿抑区可出现123I-MIBG摄取减少[7]。

5.5心导管检查大部分应激性心肌病患者的冠状动脉造影结果正常或仅轻度狭窄。左心室造影可表现为典型的心尖部球样改变及基底部运动正常或代偿性增强表现，使心尖呈球形。目前报道也有应激性心肌病同时合并阻塞性冠心病，此时应仔细分析冠脉造影结果及心室造影结果，明确有无心肌收缩及灌注不匹配状态[18]。

5.6心肌病理学检查关于应激性心肌病心肌活检的详细及确切研究结果尚不明确。有人预测可能与儿茶酚胺过量引起的心肌改变类似。Nef等人研究应激性心肌病心肌病理标本发现免疫组化染色下心肌细胞内α辅肌动蛋白(细胞骨架中一种重要的肌动蛋白交联蛋白)减少，细胞外基质中I型胶原及CD68+巨噬细胞增多，电镜下可显示特征性的收缩带坏死[19]。

6治疗方法及预后

通过主观症状、生化检查、心电图、心脏彩超、阴性的冠脉造影及典型的左室造影表现可诊断该病。大多数无并发症的患者预后良好(通常数周至数月可恢复，现最短报道有2天内康复病例)，10%患者有再发可能[8]。对于未合并并发症者，仅给予去除诱因、治疗原发病及对症治疗即可，根据目前试验结果，尚未发现早期应用β受体阻滞剂、ACEI、他汀类调脂药有明确获益。对于合并心衰患者，首先应明确是否存在收缩功能障碍或流出道梗阻，因为如果盲目的给予正性肌力药，有加重流出道梗阻可能。如为单纯收缩功能障碍，可给予利尿剂、α受体激动剂、主动脉内球囊反搏等治疗。存在流出道梗阻时，给予β受体阻滞剂及α受体阻滞剂时应慎重，应用β受体阻滞剂有加重QT间期延长等风险，而过度的扩张外周血管有加重流出道梗阻可能，梗阻时亦不能应用主动脉内球囊反搏。对于难治性休克者，可考虑应用新型钙通道增敏剂左西孟旦、磷酸二酯酶抑制剂米力农及心肺辅助系统等,Rashed等人报道一例难治性休克患者，给予植入Impella 2.5心脏辅助装置48 h，病人的血流动力学参数可得到明显改善，成功撤除呼吸及循环辅助系统支持且复查左心室造影左室EF值由10%提升至35%[20]。由于心肌运动异常及交感神经过度激活，当有附壁血栓形成时可给予肝素或华法林抗凝治疗，避免全身栓塞发生,但目前没有足够的证据支持预防性抗凝治疗[7，20]。心脏破裂发生相对罕见，类似与心肌梗死，早期应用β受体阻滞剂对心脏破裂有一定的预防作用。

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文章编号：1007-4287(2016)05-0865-04

作者简介：何艳茹(1988-),女,硕士,主要研究方向为心血管病的诊断与治疗。

(收稿日期：2015-04-21)