中药注射剂致不良反应的原因及应对措施

2016-01-26刘丽利

中国医院用药评价与分析 2016年6期

关键词：注射剂说明书注射液

刘丽利

(解放军第155中心医院药械科，河南开封　475003)

·综述·

中药注射剂致不良反应的原因及应对措施

刘丽利*

(解放军第155中心医院药械科，河南开封475003)

中药注射剂与其他中药剂型相比，具有生物利用度高、作用迅速等优点，在治疗急、重症方面具有优势，广泛应用于临床。随着我国药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)监测工作的开展，中药注射剂的安全性问题也逐渐显现。国家ADR监测中心曾先后通报了清开灵、双黄连、参麦、鱼腥草、莪术油、血塞通、血栓通等注射剂的ADR，并要求对血塞通和血栓通等注射剂的说明书进行修订。这些均说明中药注射剂的ADR已引起政府和公众的重视。近年来，中药注射剂的安全性监测与评价工作一直作为我国上市后药品风险管理的重点工作之一。现通过查阅1997—2015年来我国相关医药期刊中中药注射剂ADR的报道120余篇，归纳中药注射剂引发ADR的特点、发生原因，并提出对策和建议。

1中药注射剂引发ADR的特点

1.1多发性和普遍性

据统计，在ADR报告中，中药注射剂发生的频率最高[1]。大多数中药注射剂均出现过ADR，如肌内注射的穿心莲注射液、茵栀黄注射液、炎琥宁注射液、柴胡注射液以及注射用血塞通及注射用血栓通等。像注射用血塞通、注射用血栓通、刺五加注射液、天花粉蛋白针、柴胡注射液、葛根素注射液等也均有ADR的报道，其中过敏性和呼吸系统的发生较多[2-4]。

1.2临床表现多样

中药注射剂引发的ADR常涉及多个器官和(或)系统。像含有雷公藤、苦参、鸦胆子、朱砂、轻粉、山豆根等成分制成的药品都能导致肝损害，已知有肝损伤的还有复方丹参注射液、穿琥宁注射液、双黄连注射液、鱼腥草注射液等[5]。像含有鱼腥草成分的注射液在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重ADR；马鸿雁等[6]通过文献分析，中药注射剂出现ADR的主要表现为过敏反应和毒性反应，其中毒性反应以心血管系统、呼吸系统、消化系统居多。

1.3不可预知性

由于中药成分复杂、过敏反应物质的不确定性、过敏种类繁多和个人体质差异，无法通过预试验减少其不确定的成分，因而中药注射剂的ADR存在不可预知性[6]。

1.4种类的不确定性

目前还不能确切地知道1种中药注射剂到底可能发生多少种ADR。据报道，复方丹参注射液引发的ADR临床表现多达10余种，而且批次与批次之间的ADR的差异性也无法预知，由于各个厂家的药材质量、工艺技术条件和制剂质量控制标准的不同，所生产出来的中药注射剂发生ADR的类型也可能不同，由此导致了ADR的不确定性[3]。

1.5静脉给药途径引发的ADR较为突出

临床上，心脑血管疾病、抗病毒、抗肿瘤所用的中药注射剂均起到了较好的疗效，但ADR报道相对也较多。如刘静等[7]报道的关于某院93例活血化瘀中药注射剂引发的ADR，有既往药物过敏史的患者26例，其中红花黄色素注射液引发的ADR最高，占12.5%；其次是注射用血塞通、注射用灯盏花素，最低为注射用血栓通占0.13%。还有黎家宏等[8]报道的108例患者使用炎琥宁注射剂，其中出现ADR的就有9例，占8.33%。张英芬[9]关于中药ADR的108例报告分析，发现静脉滴注引发的ADR最多，占66.7%，其中ADR出现最多的为艾迪注射液(9.3%)，其次是丹红注射液(5.6%)、生脉注射液(4.6%)。

2中药注射剂引发ADR的原因

2.1中药材的成分与质量参差不齐

中药材的质量受产地、采收季节、生长年限、入药部位、加工炮制、储藏等因素影响，导致中药材的质量差异相对较大。由于中药材质量参差不齐，从而导致中药注射剂的安全性问题层出不穷。中药注射剂的原料成分比较复杂，而且有些成分可能具有致敏作用，如水牛角、麝香、牛黄等动物药材所含蛋白质极有可能成为抗原、半抗原从而导致过敏反应的发生；有些植物药材的成分如绿原酸也是高致敏物质，有可能引起过敏反应等一系列ADR；常用的脑血管用药大都含有丹参，而其所含的丹参酮也能引起过敏反应等。

由于中药材本身有效成分的复杂性和有效成分的提取方法较低的专属性，根据相似相容原理导致极性相似的成分很容易被同时提取出来，尤其是大分子物质和动植物蛋白等成分，极易成为半抗原-抗原的致敏物质。如双黄连注射液等，其主要活性成分为绿原酸、黄芩苷，可能作为抗原产生高敏反应。如含有水牛角、鹿茸、熊胆、蝮蛇、水蛭、山羊角等动物药材的注射剂因可能引入异种蛋白而具有抗原性而致敏。

2.2工艺流程不统一

中药注射剂的工艺流程影响因素也较多，如中药材的质量、辅料类型、药材的提取率、中间物的控制和生产质量的管理等均会影响中药注射剂生产质量的一致性，而生产质量的稳定性又直接影响中药注射剂质量的有效性、均一性、安全性和稳定性。生产工艺研究是中药注射剂安全性和有效性的研究基础，通过深入研究才能明确产品的有效成分和有害成分，才能有效提高有效成分的提取率，规避有害成分的提取，从科学数据来准确判断中药注射剂的安全及风险。

由于中药注射剂的国家标准纳入较早，大部分的制备工艺较落后，大多为水提醇沉法，而中药注射剂品种复杂，这种方法提取势必会使某些有效成分减少，而杂质尚未完全去除[10]。早期研发的中药注射剂上市前基础研究较薄弱，导致其说明书ADR一栏尚不明确，目前大多数企业也在投入很多精力加强上市后中药注射剂的研究力度，按照《药品生产质量管理规范》(GMP)，引入质量风险管理的概念，重视药品的工艺流程研究及其各种技术参数的验证工作[11]。

2.3配伍不当引起药品变质

中药注射剂成分复杂，提取过程中，色素、鞣质、淀粉、蛋白质等以胶态形式存在于药液中，当与溶剂配伍后，发生氧化、聚合、或由于pH改变等，析出大量不溶性微粒，很可能使合格的药品因溶剂使用不合理、不溶性微粒大量增多，而增加输液反应和过敏反应的发生概率。在中西药配伍之前，要做好配伍试验。确实需要配伍治疗时，应注意按照药品说明书中规定的输液器、输液溶剂、加药方法和配制顺序等。有的也可改变药品混合顺序而避免发生沉淀；或将溶液适当稀释后再混合。

2.4质量标准不能保证

我国中药注射剂的生产缺乏严格的质量标准：鉴别项目专一性不强、检查项目对杂质的检查不严格、含量测定指标成分较少，甚至没有。由于中药注射剂所含成分多而杂，而我国要求标准却很低，导致中药注射剂的质量难以得到保证，从而导致ADR的频频发生。如清开灵注射液成分多而复杂，其有效成分的种类也较多，但质量标准只要求做总黄酮、黄芩苷和总氮含量测定含量计算，对于其他有效成分则未做质量要求。直到20世纪90 年代国家出台《中药注射剂研究的指导原则》后，情况才稍有好转[12]。

2.5未按中医理论辨证使用

中药注射剂的定义是以中医理论为指导，采用现代科学技术和方法，从天然药物或中药中提取出有效成分并制成的无菌制剂。由此可以看出，中药注射剂的使用也应该是在中医理论指导下进行的，所以只有遵循中医理论使用中药注射剂才能保证用药的安全、有效。中药讲究“对症下药”，对症一般ADR会很少；相反，不对症用药则无临床疗效，而且可能出现很多ADR，严重的甚至会导致患者死亡。像鱼腥草注射液性凉，能清热解毒、消痈排脓、利尿通淋，适用于痰热咳喘、热淋等症，但不适应于寒性病症。因此，不遵循中医理论，随意使用中药注射剂，不但起不到应有的疗效，反而可能增加ADR的发生。

2.6中药注射剂说明书不规范

从孟菲[13]关于河南一家医院的120份说明书的调查情况来看，目前中药注射剂的使用说明书内容还很笼统，像药理作用、临床使用禁忌、毒理作用、药动学研究、注意事项等内容，尤其是有关ADR等信息欠缺，这使药品临床安全使用缺乏正确指导，并留下了很大的安全隐患。临床使用的注意事项、禁忌证、ADR资料不全或不详细，有的甚至空缺[14]。

2.7个体差异

由于患者年龄、性别、病理状态等不同，尤其是在遗传、酶系统、新陈代谢等方面也存在很多差异，对药物产生的药效不一致，从而对药物产生不同反应。儿童和老年人因其生理状态与成人不同，往往ADR发生率频繁，特别是老年人一般多伴有各种慢性疾病，抵抗力、机体耐受力及肝、肾功能下降，对药物代谢能力下降，易发生药物中毒和过敏反应。

3针对ADR的应对措施

3.1加快推进中药材《药品生产质量管理规范》(GAP)的步伐

由于中药材质量常常受到栽培产地、环境加工、炮制储藏及污染等因素的影响，容易造成质量不稳定，因此针对中药材质量问题，首先必须要求种植中药材根据中药GAP进行管理，建立GAP种植基地，从源头来解决中药材有效成分含量的差异，从而解决中药原料的质量问题。

3.2加强中药注射剂的生产管理

辅料对药品也有着举足轻重的作用，可能直接影响药品的质量和药效。因此，在药品生产过程中，应严格遵循GMP原则，严格采购药材及控制检验，从源头上保障药品质量，并选择优质药用辅料，为保证药品质量提供物质基础[14]。应根据不同中药成分的特点，制订出统一的国家标准，从而保证中药注射剂的质量稳定和安全、有效，减少ADR的发生[15]。

3.3注重非临床安全性评价

(1)中药注射剂不应盲目开发，在中药注射剂研究课题立题时一定要明确开发的目的，认识到其风险性，对利弊进行充分权衡。(2)与其他剂型比应有明显的优点。注射剂的优点是药效迅速、作用可靠、适用于不宜口服的药物、适用于不能口服给药的患者(如不能吞咽或昏迷的患者)、可以产生局部定位作用。(3)质量可控是中药注射剂安全、有效的前提条件和基本保证。因而，在中药注射剂的开发过程中应注意质量控制，加强从药材、提取、分离、纯化、制剂全程的控制。(4)已对上市中药注射剂进行指纹图谱的研究工作，对新的中药注射剂将指纹图谱列为必需项。虽然指纹图谱有其局限性，但对于中药注射剂的质量控制有重要的作用。(5)针对过敏反应、溶血反应要对豚鼠进行过敏性实验和溶血实验等。

3.4注意配伍禁忌

由于中药成分复杂多样，配伍时可能相互发生反应，发生氧化还原、聚合、分解等化学变化，通过肉眼观察不一定能够发现。而且在使用中药注射剂前，应详细阅读药品使用说明书，注意其使用溶剂、配伍禁忌和ADR，甚至是输液器的材质要求等方面，同时详细询问患者发病史和过敏史，根据患者病情合理使用药品剂量。如临床确实需要配伍使用时，应充分了解合并用药会产生哪些ADR及应对措施。应注意中药注射剂与西药注射剂使用的间隔时间，尽可能用少量液体进行过渡，如氯化钠注射液、葡萄糖注射液等，以减少ADR的发生。

3.5提高中药注射剂的质量标准

中药注射剂的原辅料控制、生产质量管理储存及流通管理均是中药注射剂的风险控制要点。加强风险的评估与控制、提高质量研究水平、制订科学可控的质量标准、建立完善的质量保证体系，是提高中药注射剂安全性的关键所在。

3.6遵循中医理论使用中药注射剂

中药注射剂的过度使用也是增加ADR发生的安全隐患，选用中药注射剂还应在中医理论指导下对症用药。目前，综合性医院中有95%的中药注射剂是由西医师开具，即使在中医医院中也有80%的中药注射剂由西医师开具，西医师并非都具有中医基础理论，而他们在使用药品时往往不是辨证施治，而是“辨病施治”，会造成用药不对症。如清开灵注射液本应用于热证发热却被误用于寒证发热，这种违背中医辨证原则的用药增加了ADR发生的可能性。

3.7规范中药注射剂说明书

中药注射剂说明书与中药注射剂的合理使用有密不可分的关系，由于历史原因造成现有的说明书部分内容不完整，使其不能发挥指导医师合理用药的作用。原国家食品药品监督管理局曾发布对药品说明书不详的生产企业进行公告，如2016年1月5日决定对血塞通注射剂及血栓通注射剂的说明书ADR、禁忌及注意事项进行修订发布公告；2003—2009年，责令对33种药品说明书进行修订，中药注射液有占7种[16]；建议对中药注射剂的安全性进行再评价，加强管理，收集各方面的资料，完善药品说明书的内容，尤其是ADR、禁忌证、药物相互作用、临床试验等方面的内容，为临床合理使用中药注射剂提供强有力的支持[17]。

3.8注意个体差异

用药前注意询问过敏史；尽量避免将中药注射剂用于老年人、体弱者、儿童或肝、肾功能不全的患者；注意用药方法；严格掌握剂量，不可超剂量使用。尤其是对于老年人，ADR发生率更高。据唐静等[18]报道，818例ADR中≥60岁的老年人ADR发生率为41.81%；陈丽等[19]报道提到78份中药注射剂ADR报告中，50岁以上的老人ADR发生率占42，22%。张海霞等[20]报道125例ADR中，1～3岁年龄组发生概率最高达52%，其中细辛脑注射液引起的ADR总数和严重ADR例数最多。关注特殊人群用药，包括妊娠及哺乳期妇女、儿童、老年人，由于其生理、心理方面与成年人明显的差异，给药方式和给药剂量要做适当调整。

综上所述，中药注射剂引发的ADR涉及到诸多方面，是个复杂的系统工程，需要引起高度重视。建议建立中药注射剂上市后再评价体系，先从问题较多、安全性差、用量较大的品种入手从药材、辅料、中间体到终产品，建立质量控制体系，在《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)条件下评价最终产品的安全性与有效性，加强中药注射剂的生产质量管理，需要进一步规范说明书的内容。在临床使用方面要注意配伍禁忌，注意个体差异，做好皮肤敏感试验，遵循中医理论使用中药注射剂。中药注射剂只有几十年的历史，在研制、生产和使用中难免会出现各种问题，随着科技的进步、认识的提高、法制的健全，中药注射剂的应用将更安全、有效、经济。

参考文献

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