临床药师参与弥漫大B细胞淋巴瘤患者抗乙型肝炎病毒治疗的药学实践

蒙光义，黄立峰，陈万生，彭评志，庞家莲

(1.上海长征医院药学部，上海　200003； 2.玉林市第一人民医院药学部，广西 玉林　537000)



临床药师参与弥漫大B细胞淋巴瘤患者抗乙型肝炎病毒治疗的药学实践

蒙光义1，2*，黄立峰1#，陈万生1，彭评志2，庞家莲2

(1.上海长征医院药学部，上海200003； 2.玉林市第一人民医院药学部，广西 玉林537000)

摘要目的：了解弥漫大B细胞淋巴瘤患者抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)治疗的用药选择及药学监护。方法：介绍临床药师参与1例弥漫大B细胞淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染患者的抗病毒治疗过程，参考《美国国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南：非霍奇金淋巴瘤》《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2014年》和相关文献，制订合理的抗HBV药物治疗方案。结果：结合患者的实际情况，临床药师依据指南和专家共识，建议临床医师选择恩替卡韦片作为患者抗HBV治疗用药，并对患者进行药学监护，避免了HBV再激活和爆发性乙型病毒性肝炎的发生，促进了化疗顺利完成。结论：恶心淋巴瘤患者化疗前应密切关注HBV的监测，正确、合理地选择抗HBV药，有利于促进化疗的顺利完成，保证用药安全、有效。

关键词弥漫大B细胞淋巴瘤； 乙型肝炎病毒； 临床药师； 药学监护

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)激活在合并HBV感染的恶性淋巴瘤患者中常见，尤其是对于使用利妥昔单抗治疗的患者。研究结果显示，预防性抗病毒治疗能有效降低化疗导致的HBV激活[1]。预防性抗HBV治疗与未抗HBV治疗的患者化疗后的HBV激活率分别为3.3%和35.0%，且使用抗病毒药预防性抗HBV治疗能使HBV激活风险降低87.0%，HBV激活相关的病死率降低70.0%[2-3]。临床药师对恶性淋巴瘤化疗中潜在的HBV激活风险进行治疗分析和评估，参与抗HBV个体化给药方案的制订并实施用药监护，可为肿瘤科临床药师抗HBV治疗进行药学监护提供启示和参考。

1病例资料

某男性患者，36岁，体表面积1.707 m2。患者于2014年11月无明显诱因出现双侧耳后、颈部、腹股沟包块进行性增大伴反复发热，在当地医院就诊行抗菌药物治疗无效。2015年2月至福建医科大学附属医院就诊，血液检验提示乳酸脱氢酶(LDH)571 U/L，淋巴结病理活检示淋巴瘤可能。患者近1周出现腹泻、腹部疼痛，左上腹疼痛难以忍受，于2015年3月2日收入上海长征医院血液科，入院时体温38.5 ℃，正电子发射计算机断层显像检查示全身多发肿大淋巴结影伴代谢增高，部分融合成团，结合院外淋巴结病理活检结果，考虑为恶性肿瘤淋巴瘤可能性较大。

体格检查：体温38.5 ℃，心率86次/min，呼吸18次/min，血压(收缩压/舒张压)120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，生命体征平稳。双侧耳后可触及鸭蛋大小的肿块，双侧腹股沟可触及花生米粒大小的包块，质硬，无压痛，活动度差。双肺呼吸音清，未闻及干性或湿性啰音。其余无特殊情况。

辅助检查：乙型肝炎病毒DNA 3.1 e+08 IU/ml，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)>250 IU/ml，乙型肝炎表面抗体(HBsAb)0.77 mIU/ml，乙型肝炎e抗原>120 peIU/ml，乙型肝炎e抗体25.31 S/CO，乙型肝炎核心抗体0.10 index；血清肌酐(CR)55 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)40 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)47 U/L，LDH 1 241 U/L；血清β2微球蛋白2.60 mg/L；白细胞计数(WBC)11.8×109/L，超敏C反应蛋白(hs-CRP)18.63 mg/L。心电图检查示窦性心律。

诊断：(1)非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(GCB型ⅣB期)、IPI评分2分、低中危组；(2)病毒性肝炎、乙型、慢性活动期。

2治疗过程

患者诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤合并慢性乙型病毒肝炎，入院时体温38.5 ℃，WBC 11.8×109/L，hs-CRP 18.63 mg/L，考虑存在细菌性感染可能，给予左氧氟沙星片(1次0.5 g、口服、1日1次)抗感染治疗。患者乙型肝炎病毒DNA 3.1 e+08 IU/ml，HBsAg>250 IU/ml，为避免化疗可能导致乙型肝炎病毒再激活诱发爆发性乙型肝炎的风险，给予恩替卡韦片(1次0.5 mg、口服、1日1次)抗病毒治疗。患者淋巴结病理活检免疫组合提示白细胞分化抗原CD20阳性，此次采用利妥昔单抗联合环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松(CHOP)方案化疗，具体方案为：利妥昔单抗600 mg，第0日；环磷酰胺750 mg/m2，静脉滴注，第1日；长春地辛3 mg/m2，静脉滴注，第1日；多柔比星脂质体50 mg/m2，静脉滴注，第1日；泼尼松片80 mg/日，口服，第1～5日；21 d为1个周期。同时，化疗前30 min给予格拉司琼和地塞米松预防恶心和呕吐，给予兰索拉唑抑酸抗应激护胃、异甘草酸镁和多烯磷脂酰胆碱保肝、参麦注射液提高免疫功能等对症支持治疗。化疗期间监测血压和心电图。患者出院时，顺利完成利妥昔单抗联合CHOP方案的化疗，治疗期间未发生爆发性乙型肝炎。

3药学监护

3.1抗HBV治疗的必要性

《美国国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南：非霍奇金淋巴瘤》(2版，2015年)指出，接受化疗联合或不联合免疫制剂的患者中，可发生HBV再激活，携带HBV的恶性淋巴肿瘤特别是采用抗CD20单克隆抗体治疗的患者发生HBV激活和乙型肝炎的风险较高[4]。目前已有采用含利妥昔单抗方案的患者发生与HBV激活相关的肝衰竭和死亡的文献报道[5]。采用含利妥昔单抗方案治疗的B细胞淋巴组织恶性肿瘤的患者中，HBV再激活可发生于乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性患者，伴或不伴HBsAb阳性，即便在治疗前HBsAg呈阴性的患者。一项关于淋巴增殖性疾病患者HBV再激活的荟萃分析和评估称，HBcAb阳性时发生利妥昔单抗相关性HBV再激活概率增加[6]。因此，临床药师认为，恶性淋巴瘤患者化疗前应常规检查HBV血清标志物、病毒DNA拷贝水平和肝功能水平等，对于HBV阴性(即HBsAg、HBsAb及HBcAb阴性)的恶性淋巴肿瘤患者应考虑接种HBV疫苗。同时，考虑该患者因HBV DNA处于高表达水平，尚未进行抗HBV治疗，化疗方案中暂时不加用利妥昔单抗等抗CD20单克隆抗体进行免疫治疗。

3.2抗HBV治疗时机的选择

对于计划接受免疫抑制治疗的恶性淋巴瘤患者，治疗HBV再激活的策略包括前期抗HBV预防或先驱性治疗。前期抗HBV预防方法为给予HBsAg阳性或HBcAb阳性患者预防性抗HBV治疗，而不管病毒载量高低或是否出现HBV再激活的临床表现。而先驱性治疗的策略为采用高灵敏度定量测定HBV进行密切监测，并在HBV DNA载量增高时进行抗病毒治疗。研究结果显示，使用拉米夫定进行抗HBV预防可降低细胞毒性制剂治疗的伴HBsAg阳性恶性血液病患者发生HBV再激活的风险，HBsAg阳性淋巴瘤患者采用拉米夫定抗病毒预防治疗优于延迟的先驱性治疗，延迟治疗组有53.0%患者发生 HBV再激活，而预防组发生HBV再激活为零。研究结果表明，对接受免疫抑制方案的HBsAg阳性淋巴瘤患者采用拉米夫定预防性治疗，与未行预防性治疗患者相比，接受预防性治疗可显著降低HBV再激活概率(RR=0.21，95%CI=0.13～0.35)，及降低HBV相关死亡率的趋势(RR=0.68，95%CI=0.19～2.49)[7]。在末次给药后，监测和抗病毒预防性治疗(包括先驱性治疗)应至少持续6～12个月。因此，临床药师认为，该患者为伴HBsAg阳性淋巴瘤患者，乙型肝炎病毒DNA载量高达3.1 e+08 IU/ml，有指征在化疗前接受抗HBV药预防性治疗，以降低HBV再激活的发生风险，促进化疗的顺利进行。

3.3选择合理的抗HBV药

《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2014年更新》推荐，无论HBsAg携带者HBV DNA载量如何，在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前2～4周均应用核苷酸类药预防治疗，预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速的药物。目前，抗HBV药常用干扰素和核苷酸类药，如拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯和替诺福韦酯等，但干扰素可导致骨髓抑制，不宜用于化疗患者。尽管已有研究评估了拉米夫定预防性抗HBV治疗的疗效，但拉米夫定常有发生耐药的风险，目前有关抗病毒治疗的最佳策略尚未确定。虽然已有研究证实阿德福韦联用拉米夫定可用于对拉米夫定耐药的HBV感染患者，但一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究结果已证实，泰诺福韦对伴慢性HBV感染患者的抗病毒效果优于阿德福韦，泰诺福韦可作为首选药物[8]。然而，目前关于泰诺福韦用于恶性肿瘤患者的资料十分有限。研究结果显示，恩替卡韦和替比夫定对伴慢性HBV感染患者抗病毒活性的疗效均优于阿德福韦[9]。同样，研究结果表明，恩替卡韦在预防利妥昔单抗相关HBV再激活方面比拉米夫定更有效[10-12]。国内一项回顾性病例对照研究比较了恩替卡韦和拉米夫定在应用利妥昔单抗化疗的淋巴瘤患者中预防HBV再激活的疗效，结果显示，恩替卡韦组患者(n=34)HBV再活动率(0 vs.12.4%，P=0.024)和化疗中断率(5.9% vs.20.2%，P=0.042)均优于拉米夫定组(n=89)[13]。恩替卡韦不是肝药酶CYP系统的底物、抑制剂或诱导剂，同时服用通过抑制或诱导肝药酶CYP系统而代谢的药物对恩替卡韦的药动学没有影响。同样，同时服用恩替卡韦对已知的肝药酶CYP底物的药动学也没有影响，提示恩替卡韦与其他药物的相互影响作用较小。临床药师查阅恩替卡韦的相关文献资料，该患者并无应用恩替卡韦的禁忌，因此根据上述分析建议临床医师选择恩替卡韦片作为抗HBV预防治疗的用药方案。

3.4恩替卡韦抗HBV治疗的药学监护

3.4.1恩替卡韦给药剂量的药学监护：该患者为青年男性，其肝、肾指标基本正常。临床药师指导患者可按正常剂量服用恩替卡韦片(1次0.5 mg、口服、1日1次)抗病毒治疗，同时教育患者恩替卡韦应在空腹(即餐前或餐后至少2 h)服用，以增加其生物利用度。恩替卡韦在患者的肝功能不全时无需调整用药剂量，患者血清转氨酶基本正常，因此不需要调整服用剂量，按照正常剂量服用即可。在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低，当肌酐清除率<50 ml/min时患者需要调整用药剂量。临床药师计算其肌酐清除率为143.94 ml/min，表明肾功能正常，因此同样不需调整服用剂量，按照正常剂量服用即可。临床医师和患者接受了临床药师的建议，患者每日空腹服用恩替卡韦片0.5 mg的剂量抗HBV治疗。

3.4.2恩替卡韦给药剂量的药学监护：恩替卡韦最常见的不良反应有头痛、疲劳、眩晕和恶心等，擅自停药或不规则用药可能导致病毒耐药的发生。因此，临床药师建议患者如服用恩替卡韦期间发生头痛或疲劳时可卧床休息，以缓解症状的发生和持续；若发生眩晕或恶性，可咨询医师是否给予多巴胺2受体拮抗剂(如甲氧氯普胺)或5-羟色胺受体拮抗剂(如格拉司琼等)对症治疗。临床药师叮嘱患者，用药期间若出现明显的不适症状或出现耐药现象，切勿擅自停药或不规则用药，否则可能导致病毒耐药的发生，降低抗病毒治疗效果。临床药师建议患者正确的处理方式是与医师及时联系，在医师指导下制订治疗方案，最终患者接受了临床药师的建议。整个治疗过程中，患者没有发生上述恩替卡韦相关的不良反应。

3.4.3恩替卡韦后续治疗的药学监护：对所有接受免疫治疗、化疗或化学免疫治疗的患者，均应进行HBsAg和HBcAb检测；拟行免疫治疗或化疗的伴HBsAg或HBcAb阳性的恶性淋巴瘤患者，应对HBV DNA进行基线定量聚合酶链式反应测定以确定病毒载量。建议HBsAg阳性及接受非霍奇金淋巴瘤治疗的患者采用预防性抗病毒治疗。对于HBsAg阴性但HBcAb阳性的患者，同样建议采用抗病毒预防性治疗，时间至少持续至抗肿瘤治疗结束之后最多12个月。该患者为e抗原阳性的慢性乙型肝炎，入院辅助检查乙型肝炎病毒DNA高达3.1 e+08 IU/ml，HBsAg>250 IU/ml，为避免化疗可能导致诱发爆发性乙型肝炎风险，给予恩替卡韦片(1次0.5 mg、口服、1日1次)抗病毒治疗。临床药师通过查阅相关指南，建议患者出院后恩替卡韦的服用时间至少持续至整个抗肿瘤疗程治疗结束后最多12个月，且每次定期化疗前都需要进行乙型肝炎5项(HBsAg、HBsAb、e抗原、e抗体、核心抗体)监测和HBV DNA病毒载量拷贝数监测，当HBsAg阳性或HBsAg阴性但HBcAb阳性时，均需维持恩替卡韦的抗病毒预防性治疗。

综上所述，该患者为弥漫大B细胞淋巴瘤患者伴e抗原阳性的慢性乙型肝炎患者，拟采用细胞毒药物化疗，特别是联合利妥昔单抗治疗，治疗前进行预防性抗HBV治疗是非常必要的。临床药师通过查阅相关指南和文献，建议临床医师和患者选择恩替卡韦抗病毒治疗。患者在进行抗HBV治疗的同时，顺利地完成了此次疗程的利妥昔单抗联合CHOP方案化疗，整个化疗期间没有发生HBV再激活和爆发性乙型肝炎，也未发生恩替卡韦相关的不良反应。因此，肿瘤科临床药师参与伴乙型肝炎病毒携带的肿瘤患者的治疗，需密切监测抗HBV方面的治疗，重点关注抗病毒药的选择以及可能发生的不良反应，加强对患者的用药监护，以保证化疗的顺利进行。

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Pharmaceutical Care for Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma in Anti-hepatitis B Virus Therapy by Clinical Pharmacists

MENG Guangyi1，2, HUANG Lifeng1, CHEN Wansheng1, PENG Pingzhi2, PANG Jialian2

(1.Dept.of Pharmacy, Shanghai Changzheng Hospital, Shanghai 200003, China; 2.Dept.of Pharmacy, the First People’s Hospital of Yulin, Guangxi Yulin 537000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the drug selection and pharmaceutical care for patients with diffuse large B-cell lymphoma in anti-hepatitis B virus (HBV) therapy. METHODS: The clinical pharmacists participated and evaluated the treatment process of anti-HBV therapy in diffuse large B-cell lymphoma patient. By referring to the National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-hodgkin Lymphoma and Expert Consensus of Special Antiviral Treatment in Patients with Chronic Hepatitis B: 2014 and the related literatures, the clinical pharmacists formulated rational anti-HBV medication regimens. RESULTS: Combined with the patients’ practical conditions, the clinical pharmacists advised the clinicians to use Entecavir tablets as anti-HBV medication and provided pharmaceutical care for patients according to the guidelines and expert consensus, so as to avoid HBV reactivation and explosive hepatitis B and promote the smooth completion of chemotherapy. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists must pay more attention to the motoring of HBV in patients with diffuse large B-cell lymphoma, choose correct and rational anti-HBV to promote the smooth completion of chemotherapy, so as to ensure the safe and effective medication.

KEYWORDSDiffuse large B-cell lymphoma; Hepatitis B virus; Clinical pharmacists; Pharmaceutical care

中图分类号R969.3；R97

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)06-0850-04

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.06.047

(收稿日期：2015-11-27)

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：378869103@qq.com