抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的研究进展



*为通讯作者

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的研究进展

高丰，张雷，闫伟*

(吉林大学第二医院 神经内科，吉林 长春130041)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis,NMDAR)脑炎，即抗NMDAR脑炎，是一种抗体介导的脑炎，属于边缘性脑炎的一种常见类型。边缘性脑炎(1imbic encephalitis，LE)，首先由Corsellis等[1]提出，是一种亚急性起病的以短时记忆丧失、精神障碍、痫性发作为主要表现的炎症性脑病，主要累及边缘系统。最初的病例大多合并肿瘤，故又称之为副肿瘤性边缘性脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)，当时普遍认为PLE的发病机制[2]为肿瘤的抗原刺激机体产生可同时与肿瘤及脑组织发生免疫反应的神经元细胞内抗体。随着免疫技术的发展，LE患者中很多新的抗体被发现，研究较多的主要是电压门控钾离子通道(VGKC)和神经元胞膜抗体-NMDA抗体。美国宾夕法尼亚大学教授Dalmau[3]等于2007年正式提出了“抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎”的概念，系由机体针对NMDAR产生特异性IgG抗体导致的一种边缘性脑炎(LE)。此后，对该类型脑炎的临床病例报道陆续增多，据目前现有临床报道显示，该类型脑炎已成为临床最常见、发病率最高的自身免疫性脑炎。

1病因与发病机制

1.1病因

1.1.1肿瘤目前普遍认为，肿瘤为该病的主要病因。该病主要合并卵巢畸胎瘤，除此之外，还有合并其他肿瘤的报道，如霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤等。近年来，

对于该病是否全部合并肿瘤，存在争议，很多研究发现，部分患者在发病时未发现肿瘤，但发病数周到数月后才发现肿瘤。因此，某些人提出，对于未发现肿瘤的患者，可能是由于身体某种免疫机制消除了肿瘤，或者肿瘤太小而未被发现。

1.1.2感染在患者血清中发现有肺炎支原体、带状疱疹、H1N1流感病毒感染的证据，提示该病的发生可能与感染有关。近年来，发现单纯性疱疹脑炎(HSE)与抗NMDAR关系极其密切。国外相继有文献报道[4，5]，在HSE患者中,尤其在复发性单纯疱疹病毒性脑炎患者体内，可检测到抗NMDAR抗体，该发现可以解释抗病毒药与激素联合治疗HSE可以取得较好治疗效果的原因。

1.1.3胚胎及胎盘因素近年来，有国外学者相继报道了数例妊娠期抗NMDAR脑炎[6，7]的病例，这些病例经治疗后，抗NMDAR抗体下降，至分娩后完全消失，并且产下胎儿体内并未发现抗NMDAR抗体。可以推测，妊娠期抗NMDAR的产生与胎儿及母体无关，更大可能与胎盘有关，具体发病机制有待进一步研究明确。

1.1.4其他因素Suzuki[8]等报道的1例硬脑膜损伤患者，在其血液和脑脊液中检测到了抗NMDAR抗体，并于后期行颅脑核磁发现了边缘叶病变，因此，硬脑膜损伤可能会导致抗NMDAR脑炎，但此类病例缺乏病例报道，两者是否有关，有待进一步研究。

1.2发病机制

抗NMDAR脑炎的发病机制迄今尚未完全阐明，目前，国内外学者大部分认为该病是抗NMDAR抗体介导的免疫损伤所致。NMDAR是一种谷氨酸离子型受体，由多种亚基组成的异四聚体，属电压门控通道，广泛分布于中枢神经系统，主要集中在边缘系统，功能主要是调节突触传递及促发突触重塑[9]，过度激活常导致癫痫发作、痴呆等临床表现，也可使脑卒中的发生率增高，功能降低则可出现幻觉、妄想等精神分裂样症状[10，11]。抗NMADR脑炎多数合并畸胎瘤，此类肿瘤富含可表达NMDAR的神经组织，刺激机体产生抗NMDAR抗体。抗NMDAR抗体通过结合、交联、帽化和内化NMDAR使其可逆性减少缺失，且与抗体滴度成正相关，从而导致受体功能降低，影响神经元细胞代谢，最终导致神经元死亡。该发现可以解释抗NMDAR脑炎通过切除原发肿瘤及激素治疗致抗体滴度下降后病情也随之改善的原因[12，13]。肿瘤性的抗NMDAR脑炎大多可在肿瘤中发现含有NMDAR亚单位的神经组织，推测该病是因受体异位表达诱发自身免疫系统紊乱导致，但未合并肿瘤的患者抗NMDAR抗体如何产生，目前尚不清楚。或许抗NMDAR脑炎患者都合并肿瘤，只是因为随访时间较短，或者肿瘤太小而未被发现，又或者是某种自身免疫机制清除了肿瘤，具体机制有待进一步探究。

2临床表现

抗NMDAR脑炎可见于任何年龄，以年轻女性多见，儿童次之，男性少见。起病方式以亚急性多见。资料表明约70%患者有类似上呼吸道感染的前驱症状，如头痛、低热、盗汗及消化道症状等，持续数天，一般不超过3周[14，15]。现将抗NMDAR脑炎的临床经过及其症状体征的主要特点归纳如下：

2.1精神症状

最常见且几乎所有患者的首发症状，易被误诊为原发性精神疾病，主要表现为：(1)精神分裂样症状，如思维联想障碍、不协调的情志活动、幻觉、妄想、思维贫乏、情感淡漠等。(2)抑郁症状，如情绪低落、思维迟缓、意志活动减退。(3)躁狂症状，如情感高涨、思维奔逸、活动增多。(4)紧张性精神障碍症状，如缄默、木僵等。

2.2癫痫样发作

Dalmau等[15]对100名抗NMDAR脑炎患者的研究表明，约76%患者并发痫样发作，且多发生在疾病较早阶段，其中45%表现为全面性大发作，10%表现为复杂性部分性发作，30%表现为其他类型的癫痫发作。Viaccoz[16]等发现61.5%青年男性患者以癫痫发作为首发症状，多数表现为全面性大发作，少数发生在精神症状出现后12天左右，几乎均表现为部分性发作。相比之下，青年女性则较少首发癫痫发作。

2.3运动障碍

形式多样，主要包括口舌面-肢体运动障碍、手足徐动症、肌张力障碍、肌强直、动眼神经危象等，其中最具特征性的为口舌面-肢体运动障碍[15]，如挤眉弄眼、反复磨牙动作、反复咀嚼、用力张闭口等，容易造成舌唇咬伤导致严重后果。

2.4自主神经功能紊乱

高热、发热及多涎[17]较常见，也可出现高血压、低血压、尿失禁和性功能障碍等。一些患者会出现心律失常，最严重甚至出现心脏停搏，需暂时给予起搏器治疗。

2.5其他

少数患者会出现中枢性肺通气不足[18]。合并肿瘤者可能合并肿瘤相关症状，如合并崎胎瘤女性出现男性化改变[19]。

3辅助检查

3.1脑脊液检查

3.1.1压力和外观抗NMDAR脑炎患者腰椎穿刺压力多正常，脑脊液外观无色透明。

3.1.2生化脑脊液中发现抗NMDAR抗体具有诊断意义。并且脑脊液中抗体水平与症状有平行关系，治疗前抗体呈强阳性，经治疗后其滴度下降直至转阴，所以抗体滴度可用于判断病情变化及治疗效果[7,18]。

3.1.3IgG鞘内合成IgG寡克隆带常阳性[20]。IgG寡克隆带是指脑脊液电泳时在γ球蛋白区形成数条狭窄的不连续条带，对判定IgG鞘内合成具有重要价值。检测寡克隆带时应将脑脊液和血清同时进行。脑脊液中存在寡克隆带而血清中缺如，提示其是鞘内合成。

3.1.4细胞学脑脊液中淋巴细胞常增多，最多可达(9-219)×106/L[3]。

3.2脑电图

大多数患者有异常表现，一般情况下主要表现为弥漫性慢波背景和不规则的电活动，癫痫发作时可记录到相应的癫痫波，无反应期，脑电图表现为持续慢波活动[21]。约1/3的患者可出现特异性的δ刷状波，其出现机制尚不明确，但有报道[22]表明其高度提示抗NMDAR脑炎。

3.3磁共振成像

文献报道约一半患者头颅MRI仅表现为非特异性灰白质改变[23]，有异常者主要表现在T2WI或T2 Flair序列异常高信号影[24]。近年还发现有些患者MRI表现为可逆性脑皮质萎缩[25]。

4诊断及鉴别诊断

4.1诊断要点

目前国际上尚无统一的诊断标准。本病的诊断主要依据临床表现及脑脊液检查结果(抗NMDAR抗体阳性)，同时结合颅脑核磁(多无特异性病灶，约半数患者T2WI或T2 Flair表现为异常高信号影)、脑电图(弥漫性慢波，多不规则，特异性的δ刷状波)。此外，多数患者合并肿瘤，尤其是崎胎瘤，这对诊断也有重要意义。

4.2鉴别诊断

4.2.1精神分裂症与以精神症状为首发症状的抗NMDAR脑炎鉴别较困难。精神分裂症患者，多无类似上呼吸道感染的前驱表现，并且一般不会出现神经运动功能障碍及癫痫发作，多见于青壮年，多有遗传家族史。同时脑脊液检查抗NMDAR抗体阴性，此为两者最重要的鉴别点。

4.2.2癫痫该病多数患者并发癫痫发作，但脑电图主要表现为持续性慢波活动，一般无痫样放电。

4.2.3病毒性脑炎最重要的鉴别仍是脑脊液抗体检测。此外，抗NMDAR脑炎脑脊液中浆细胞出现率较高，中性粒细胞及激活的单核吞噬细胞较少见，此现象[26]可作为两者的重要鉴别点。

5治疗及预后

目前尚无统一的治疗标准，治疗抗NMDAR脑炎的方法主要是依据个案报道或者小样本系列研究所得经验确定。治疗主要包括切除肿瘤，免疫抑制治疗及对症支持治疗等。研究表明[27]，合并肿瘤的患者肿瘤切除和免疫治疗后，80%患者症状得以缓解，但无肿瘤患者仅48%患者症状缓解。因此治疗应首选一线免疫疗法，如糖皮质激素、静注免疫球蛋白和血浆置换，对一线疗法反应较差者选用二线免疫疗法，如利妥昔单抗，环磷酰胺等。对于合并肿瘤患者应及早切除肿瘤。对于出现的精神异常、运动障碍、癫痫发作等症状主要行对症支持治疗。预后取决于早诊断、早治疗。本病多合并肿瘤，虽临床症状严重，但经肿瘤切除和免疫治疗，多数患者可完全康复，仅很少一部分患者留有后遗症。患者病死率[12]低于10%，主要死于颅内感染和呼吸循环衰竭。此外，该病复发率较高，主要发生在未合并肿瘤及免疫治疗不规范的患者中。

6总结

目前，我们对抗NMDAR脑炎的了解还不够，其发病机制尚未完全阐明，标准化的诊断和评估流程还没有建立，目前治疗还没有明确的指南。此外，其原因和危险因素也都不明确，复发率较高，预后主要取决于早诊断、早治疗，因此，尽早规范该病的诊断与治疗、降低临床误诊率、提高治疗水平及改善预后已迫在眉睫。

参考文献：

[1]Brierley JB，Corsellis JA，Hierons R，et al．Subacutc encephalitis of later adult life mainly affecting the limbic areas[J].Brain，1960，83：357.

[2]Bakheit AM，Kennedy PG．Behan PO．Paraneoplastic limbic encephalitis：clinico—pathological correlations[J]．Neurol Neurosurg Psychiatry，1990，53(12)：1084．

[3]Dalmau J，Tuzun E，Wu HY，et al．Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J]．Ann Neurol，2007，6l：25.

[4]Pruss H，Finke C，Ho1tje M，et al.N-methyl—D—aspartate receptor antibodies in herpes simplex encephalitis[J]．Ann Neurol，2012，72：902.

[5]Armangue T，Leypoldt F，Malaga I，et al．Herpes simplex virus encephalitis is a trigger of brain autoimmunity[J]．Ann Neurol，2014，75：317.

[6]Kumar MA，Jain A，Dechant VE，et al．Anti-N—methyl-Daspartate receptor encephIitis during pregnancy[J].Arch Neurol，2010，67：884.

[7]Ito Y，Abe T，Tomioka R，et al．Anti-NMDA receptor encephalitis during pregnancy[J]．Rinsho Shinkeiqaku，2010，50(2)：103.

[8]Suzuki H,Kitada M,Ueno S,et al.Anti-NMDAR encephalitis preceded by dura materlesions[J].Neurol Sci 2013,34(6):1021.

[9]Gunduz-Bruce H.The acute effects of NMDA antagonism:from the rodent to the human brain[J].Brain Res Rev，2009,60：279.

[10]Waxman EA,Lynch DR.N-methyl -D-aspartate receptor subtypes:multiple roles in excitotoxicity and neurological disease.[J].Neuroscientist，2005,11:37.

[11]Coyle JT.Glutamate and schizophrenia:beyond the dopamine hypothesis[J].Cell Mol Neurobiol,2006,26:365.

[12]Dalmau J，Lancaster E，Martinez-Hernandez E，et al．Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J]．Lancet Neurol，2011，10：63.

[13]Hughes EG，Peng X，Gleichman AJ，et al．Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis[J]．Neurosci，2010，30：5866.

[14]Dalmau J,Gleichman AJ,Hughes EG,et al.Anti-NMDA receptor encephalitis:case series and analysis of the effects of antibodies[J].Lancet Neurol，2008,7：1091.

[15]Irani SR,Bera K,Waters P,et al.N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis:temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes[J].Brain,2010,133(Pt 6):1655.

[16]Viaccoz A,Desestret V,Ducray F,et al.Clinical specificities of adult male patients with NMDR receptor antibodies encephalitis [J].Neurology 2014 ：82(7)：556.

[17]Seki M，Suzuki S，lizuka T，el al．Neurological response to early removal of ovarian tetatoma in anti-NMDAR encephalitis [J].Neurol Neurosurg Psychiatry,2008，79(3)：324.

[18]Suzuki Y，Kurita T，Sakurai,et al．A case report of anti-NMDA receptor encephalitis suspected of schizophrenia[J]．Seishin Shinkeigaku Zasshi，2009，111(12)：1479.

[19]Poduval A．Antal Z，Lee T,et al.Immune-mediated encephalitis and virilization in association with a mature cystic ovarian teratoma in all adolescent girl[J].Horm Res，2009，72：252.

[20]Kurian M，Lalive PH，Dalmau JO，et al．Opsoclonus-myoclonus syndrome in anti-N-methyl—D-aspartate receptor encephalitis[J]．Arch Neurol，2010，67(1)：118.

[21]杨云鹤.抗NMDAR脑炎患者的临床特征和预后随访观察[J].Medical Information，2015,28(5)：34.

[22]Wang J，Wang K．Extreme delta brush guides to the diagnosis of anti-NMDAR encephalitis paraneoplastic limbic encephalitis in a teenage girl with an immature ovarian teratoma[J].Neurol Sci，2015，353(1/2)：81.

[23]Kattepur AK，Patil D.Anti-NMDAR limbic encephalitis-a clinical curiosity[J].World J Surg Oncol，2014,12(9)：256.

[24]Florance NR，Davis RL，Lam C，et al．Anti-N-methyl-D-aspartate receptor(NMDAR) encephalitis in children and adolescents[J].Ann Neurol，2009,66：11.

[25]Bravo OA，Acosta YD.Reversible cortical atrophy secondary to anti-NMDA receptor antibody encephalitis[J].Rev Neurol，2015,60(10)：447.

[26]黄磊.48 例临床拟诊为病毒性脑炎的抗NMDAR脑炎10例回顾性诊断分析[J].中风与神经疾病杂志，2015,32(9)：793.

[27]Seki M，Suzuki S.Neurological response to early removal of ovarian teratoma in anti-NMDAR encephalitis[J].Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79(3)：324.

(收稿日期：2015-10-14)

文章编号：1007-4287(2016)03-0521-03