重型再生障碍性贫血转化为伴遗传学异常急性髓细胞白血病M4 1例并文献复习



重型再生障碍性贫血转化为伴遗传学异常急性髓细胞白血病M4 1例并文献复习

姜娜,卢振霞,孙延霞,张清,白元松,赵亚男,韩冷,杨杨,代恩勇*

(吉林大学中日联谊医院 肿瘤血液科,吉林 长春130033)

再生障碍性贫血( aplastic anemia,AA) 是指以造血干细胞数量减少和质的缺陷为主所致的骨髓造血功能衰竭综合征,骨髓中造血组织被脂肪组织替换,无恶性细胞浸润,无广泛网硬蛋白纤维增生,病因不明,主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少以及贫血、出血、感染。少部分患者病程中可发生恶性克隆性转变,即MDS和(或)AML(MDS/AML),查阅国内外文献,AA转化为急性髓细胞白血病的病例鲜有报道,其中恶性克隆成伴有复杂核型遗传学异常的M4型急性白血病者尚无报道,现就我院肿瘤血液科收治的一例AA转化为伴遗传学异常的M4型白血病病例报道如下,以期通过对该病例的探究,查阅、复习相关文献,深入探讨遗传学异常对恶性克隆转变发生及预后的指导意义。

1临床资料

1.1一般资料患者,女性,26岁,因乏力伴瘀斑8年,间断阴道流血16个月于2014年10月28日入我院。该患8年前无明显诱因出现皮肤散在瘀斑,于中国科学院血液病医院行骨髓活检病理及骨髓细胞学检查,提示增生减低,骨髓小粒细胞面积10%-30%,以非造血细胞为主,骨髓增生极度低下,少量粒红系细胞散在分布,未见巨核细胞,淋巴细胞散在分布,铁染色(-),明确诊断为“再生障碍性贫血”,结合血象、网织红细胞计数及临床表现,根据AA分型诊断标准,分型为“重型再障-Ⅱ型”。经过了以环孢素、雄激素为基础的免疫治疗(IST)及间断粒细胞刺激因子升白细胞治疗5年,后因肝功能异常改用中药维持治疗,期间病情较稳定,血象维持在：白细胞(2-6)×109/L,血红蛋白(100-130)g/L,血小板(50-100)×109/L,无明显感染及出血等恶性不良事件,病史长达8年。

1.2辅助检查入我科后查血常规示：WBC4.05×109/L,NEUT0.72×109/L,Hb47.0 g/L,PLT7×109/L。行骨髓象检查,示粒系增生,以原始粒细胞为主，单核细胞明显增多,以幼单为主,符合急性髓细胞白血病M4型骨髓象。流式细胞术检测免疫表型示：原始向单核细胞延伸的分布区域内可见异常细胞群体,约占有核细胞的58.3%,表达CD38、CD117、MPO、少数细胞表达CD56、CD64,单核细胞比例增高,考虑为急性髓系细胞白血病AML-M4可能。染色体核

型为：47,XX,+8,der(18,21)(q10,q10),+21[14]/48,idem,+21[4]。

1.3诊疗经过根据急性髓系白血病NCCN指南诊断标准,该患明确诊断为急性粒单核细胞白血病(AML-M4),高危组。因患者有高热、不除外阑尾炎及盆腔感染,同时伴有重度贫血及产后阴道出血,支持对症治疗后行[DA]方案诱导缓解化疗2周期后达PR,未接受进一步化疗,6个月后死亡。

2讨论

随着AA治疗方案的日臻完善,以IST、粒细胞刺激因子为主的经典方案治疗的AA患者获得长期生存,与此同时,获得长期生存的AA患者发生恶性克隆性演变呈逐年增多趋势,且由AA转化而来的MDS/AML预后较原发性MDS/AML差,病死率高[1-3]。再生障碍性贫血的发病机制为骨髓造血衰竭,而MDS/AML的发病机制为骨髓恶性克隆增殖,两者间表面上看似相互矛盾,从AA演变成MDS/AML的具体机制引人深思,现通过查阅相关文献,对本病例进行深入探讨分析。

患者年龄、发病前射线、毒物、化学制剂等接触史、重组人粒细胞集落刺激因子的应用及缩短的端粒长度为AA转化为MDS/AML的主要危险因素[4]。这些危险因素如何作用于AA患者,使其发生恶性克隆性演变？进一步对AA转化为急性白血病的病理生理机制深入研究,查阅相关文献后可发现,遗传学异常与AA恶性克隆性演变的发生、发展及预后关系最为密切,进而推测这些危险因素可能通过致使基因突变,加重了AA遗传学的不稳定性,改变了骨髓环境,通过免疫逃逸、凋亡抑制及基因表达改变等机制获得较强的体内生长优势和(或)恶性增殖潜能,促使了恶性克隆的发生。

-7和+8是AA患者最常见的克隆性细胞遗传学异常,亦有研究发现存在其他核型的基因突变,如-5,9q-,21三体基因突变[5-9]。本病例中患者既发生了+8染色体突变,同时又伴有+21复杂核型异常,此种复杂基因突变类型尚未有文献报道,其具体确切的病理生理机制尚未被完全发现,推测其可能与异常免疫反应所介导的骨髓衰竭,造血干/祖细胞(HSC/HPC)基因表达改变和(或)抗凋亡蛋白水平增高,进而获得凋亡抵抗和增殖优势有关。可能发生机制如下：(1) +8染色体异常患者CD34+细胞存活素、C-myc和CDI表达均上调,其异常表达可阻断细胞凋亡信号通路[10],推测其可能为+8异常患者恶性克隆性演变的发生机制。(2) -7染色体异常细胞可对抗Fas/FasL介导的细胞凋亡,还可发现其CD34+细胞G-CSF IV亚型受体表达增强且缺乏细胞分化信号[11],由此推测,长期应用rhG-CSF治疗的AA患者的骨髓细胞可能通过此种机制表现出明显的优势增殖活性[12,13]。(3) -5/5q-异常核型亦会表现出恶性克隆性,干扰素反应因子(IRF)-1的编码基因位于5q31.1,-5/5q-基因突变后因缺乏IRF-1抵抗IFN-γ介导的凋亡,不能发挥肿瘤抑制效应,继而获得体内生长优势。

AA患者一旦发生恶性克隆性演变成MDS/AML后,其治疗方案相对特殊,通过查阅相关文献,现有的临床资料表明,由AA转化的MDS/AML通常比没有血液病既往史的MDS/AML对细胞毒性化疗更耐药,且疾病过程更为惰性。从个案报道中可以发现,常规的诱导缓解化疗方案多无效,或在诱导缓解过程中,血细胞减少严重,即死于感染或出血等不良临床事件,包括接受造血干细胞移植治疗的患者,仍未取得理想治疗效果[14,15]。本例中患者虽经过2周期[DA]方案诱导缓解化疗达PR,但仍有重度贫血、感染及出血等恶性临床事件存在,病情恶化最终死亡。由AA转化的急性白血病(AML)虽尚缺乏有效的治疗手段,随其遗传学机制进展,分子靶向治疗可能成为其有效手段。

AA发生恶性克隆性转变后预后差,病死率极高,患者多于转化为AML/MDS后1-2年内死亡,转化为MDS/AML后中位生存期为11.5(1-96)个月[5]。目前常规策略是,在不增加药物相关不良反应前提下,应用足量免疫抑制剂,争取达到基本治愈,尽快恢复AA患者正常造血功能,减少G-CSF治疗时间,可能会降低其克隆性演变率。也有报道提示,端粒较长者不发生克隆性细胞遗传学改变[16,17],因此在高危型AA患者进展为MDS/AML之前,可通过检测其端粒的长度,调整治疗策略以增加其端粒酶活性,此举措可能有助于减少高危型AA转化为恶性克隆性疾病的发生率。尽管如此,临床上尚无规范的针对此类患者改善预后的新进展,值得进一步探索。

综上所述,再生障碍性贫血患者发生恶性克隆性演变为一多因素参与的多步骤的缓慢过程。不同核型的染色体异常可能为其发生恶性克隆性演变的基础及内在原因,年龄、发病前射线、毒物、化学制剂等接触史、G-CSF的应用及缩短的端粒长度等危险因素加速了这一过程的发展,但参与克隆性演变的具体因素及详细途径迄今尚未完全明了,针对其遗传学机制的靶向药物尚未应用于临床,长期随访、制定完善IST后规范且行之有效的监测策略以及常规检测其端粒长度等可能延长克隆性演化发生的时间或减少克隆演化的发生率。

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(收稿日期：2015-09-23)

文章编号：1007-4287(2016)03-0500-02

*通讯作者

基金项目:吉林省卫生专项项目基金(SCZSY201516)