高尿酸血症与相关疾病的研究进展

陈 伟(综述)，肖 扬(审校)

(湖南省娄底市中心医院 输血科，湖南 娄底417000)

*通讯作者

高尿酸血症与相关疾病的研究进展

陈 伟(综述)，肖 扬*(审校)

(湖南省娄底市中心医院 输血科，湖南 娄底417000)

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是由于体内尿酸产物增加或排泄减少而引起，早期一般无明显症状，随着血清尿酸维持在高水平而表现出乏力、厌食、腰痛、恶心、呕吐等一系列临床症状。尿酸嘌呤代谢的最终产物，大多数哺乳动物可以通过尿酸氧化酶的作用使尿酸水平进一步降低，大约只有人类尿酸水平10%左右[1]。而人类在进化过程中为适应低盐环境尿酸氧化酶基因发生突变，从而导致尿酸氧化酶功能失活，使人的血尿酸水平升高以维持血压，所以人类血清尿酸水平普遍高于其它哺乳动物[2]。近年来随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，高尿酸血症的患病率逐年增加，与多种疾病的相关性也日渐明确，目前已成为世界性的公共卫生问题。

1 高尿酸血症的流行病学资料

20世纪80年代初期的大型流行病学调查发现：中国男性高尿酸血症的患病率大约为1.4%，女性为1.3%。而进入90年代男性患病率猛增至8.2%-19.8%，女性增至5.1%-7.6%[3]。根据2013年中华医学会第十二次全国内分泌学学术会议报道目前我国约有1.2亿高尿酸血症患者，约占总人口的10%。高尿酸血症呈现出高发病率、发病人群趋于年轻化、男性发病率高于女性、沿海经济发达地区高于内地的流行趋势[4,5]。国际上对于高尿酸血症的诊断标准为：在正常饮食结构下，非同日两次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L即可诊断为高尿酸血症。高尿酸血症患者多数无明显临床症状，其患病率受到多种因素的影响，与遗传、饮食习惯、性别、生活方式、年龄、药物治疗及经济发展程度等有关。高尿酸血症除了能引发痛风和尿酸性肾病等疾病，还可引起胰岛素抵抗，加速血管病变和糖耐量异常的发生和发展，与高血压、动脉粥样硬化、冠心病、血脂代谢紊乱、肥胖及性功能障碍等疾病密切相关[6]。许多研究表明：血清尿酸水平与人口总死亡率、心血管疾病及代谢综合征密切相关[7,8]。

2 高尿酸血症与冠心病

高尿酸血症可以导致颈动脉内膜增厚、血管舒张性下降、动脉弹性降低等冠心病的早期临床症状改变。在台湾一项针对35万人的研究发现：尿酸浓度在高水平时，全因死亡率及心血管死亡率增加，尿酸水平维持在300-410 μmol/L时，死亡率最低，被认为是最佳水平[9]。血尿酸水平与心血管疾病密切相关，是心血管事件的一个预测指标，降低血尿酸水平能减少相关靶器官的损伤[10]。当尿酸水平>372 μmol/L时，急性冠脉综合征病人一年内死亡率由4.2%上升至15.5%[11]。 高尿酸血症对心血管疾病的影响呈现明显的性别差异性，Zhang JW等通过回顾性研究发现绝经期妇女的血尿酸水平与冠心病发生有明显的相关性，因此血尿酸水平可以作为绝经期妇女冠心病发生的一个危险预测指标[12]。Fang JI等通过对7025位参与者的横断面研究发现：在健康妇女人群中，血清尿酸高于正常水平的妇女动脉硬化发生的危险性明显增高，而在健康男性人群中并没有明显的相关性[13]。因此，对于健康体检发现血尿酸水平升高的人群，尤其是中老年妇女，要特别注意预防冠心病等心血管疾病的发生。

3 高尿酸血症与高血压

血尿酸与高血压发病相关的机制可能为：尿酸结晶通过激活肾素-血管紧张素系统，抑制一氧化氮(NO)的合成，导致血管收缩。尿酸结晶沉积在血管壁促进脂质过氧化、氧自由基生成增加，导致内皮细胞功能障碍、炎性细胞因子释放及血压升高[14,15,16]。一项最新的针对前瞻性研究的荟萃分析表明：成年人血尿酸每增加60 μmol/L，高血压发病相对危险性增加1.13倍[17]。美国对12至17岁青少年尿酸与血压相关性的大型队列研究表明：34%的人群血尿酸水平大于327 μmol/L，其血压增高的危险性比血尿酸水平小于327 μmol/L的人群高出2.03倍[18]。Feig通过对16项关于高尿酸血症与高血压病发生的前瞻性队列研究的meta分析发现：血清尿酸是高血压发病的独立危险因素之一，并且呈现出明显的剂量效应关系，因此高尿酸血症可以通过诱发高血压的发生间接增加心血管疾病的患病风险[19]。Ofori SN等通过分析血尿酸与高血压患者靶器官的损伤情况发现：血尿酸与高血压患者的靶器官损伤密切相关，在高血压的诊断过程中，血尿酸水平是评价高血压患者心血管损害可靠的指标[20]。

4 高尿酸血症与糖尿病

糖尿病和高尿酸血症相互作用相互促进，胰岛素抵抗时产生的高胰岛素血症可以增加肾脏对尿酸重吸收，同时持续高血糖加重肾功能损害，影响尿酸的排泄，导致血尿酸水平升高。同时长期高尿酸血症也可以破坏胰腺β细胞功能而促进糖尿病的发生发展[21]。高尿酸血症是Ⅱ型糖尿病患者死亡率及发生血管并发症独立预测指标，并且促进糖尿病的发生和发展[22,23,24]。Ⅱ型糖尿病与高尿酸血症相关性的Meta分析证实：在中老年人群中，高尿酸血症是Ⅱ型糖尿病的一个独立危险因子[25]。来自韩国和日本的两项分别关于高尿酸血症对血糖代谢影响的前瞻性临床研究发现：血尿酸水平>398 μmol/L者远期糖耐量异常和Ⅱ型糖尿病的发病危险比血尿酸水平<280 μmol/L者增加78%。两项研究提示长期高尿酸血症与糖耐量异常和糖尿病发病具有明显因果关系。在I型糖尿病患者中血清尿酸浓度与早期肾小球滤过率下降有一个明确的剂量反应关系，尿酸浓度越高，早期肾小球滤过率下降的风险越高[26]。

5 高尿酸血症与脂质代谢障碍

大量调查研究证实高尿酸血症同时伴有甘油三脂、胆固醇及低密度脂蛋白的增高，血尿酸水平与脂质代谢异常呈明显的正相关，尤其是甘油三脂[29,30]。高尿酸血症引起脂质代谢紊乱的机制可能是由于：高尿酸血症患者的3-磷酸甘油醛脱氢酶活性降低，使尿酸及甘油三脂合成增加，最终引起甘油三脂和尿酸水平增高。另一方面血尿酸水平升高又可使脂蛋白酯酶活性降低，甘油三酯分解减少，使血中甘油三脂水平进一步升高[27,28]。

6 高尿酸血症与肾脏损害

约有90%的尿酸经过肾小球滤过，又经肾小管重吸收和分泌，最后只有10%左右的尿酸被排出体外。由于尿酸清除率下降导致的高尿酸血症在慢性肾脏疾病患者中比较常见，高尿酸血症患者尿酸盐结晶的沉积导致肾小动脉和慢性间质炎症可引起肾功能损害。另外，尿酸通过诱导炎症、氧化应激、激活肾素血管紧张素系统等作用导致肾脏纤维化[31]，目前多项流行病学调查证实尿酸水平是肾脏损害的重要指标[32]。通过对15个队列研究的Meta分析发现高尿酸水平增加慢性肾功能不全的患病风险[33]。美国心血管健康研究发现年龄大于65岁人群中，血尿酸每升高59.5 μmol/L。肾脏疾病风险增加71%，肾功能恶化风险增加14%[34]。国外学者通过对21475健康个体随访7年发现：血尿酸在416.2-529.4 μmol/L之间的人群新发肾脏疾病的患病危险增加2倍，>535.3 μmol/L的人群新发肾脏疾病风险增加3倍[35]。

7 高尿酸血症与呼吸系统

尿酸作为血清中的抗氧化剂可能对呼吸道疾病的易感性有特别重要的作用，国外研究表明女性最大肺活量(FVC)和一秒钟用力呼气量(FEV1)与血尿酸水平呈负相关(r=-0.13和r=-0.118)，而在男性中没有这种相关性，这可能与男性的吸烟率远高于女性有关系[36]。在对3901例COPD和1015例肺癌患者的研究发现：吸烟者中尿酸水平降低与COPD及肺癌发病率增加有关[37]。但是在呼吸系统疾病特别是有缺氧和全身炎症反应症状的呼吸病患者中尿酸水平高于健康人群，高尿酸血症增加慢性阻塞性肺气肿患者的死亡率和住院治疗时间[38]。

8 尿酸对血细胞的影响

血尿酸能促进血小板黏附和聚集，形成血小板性血栓。血尿酸升高时血液中的氧自由基生成增加，损害线粒体和溶酶体功能，促进粒细胞在血管内皮下的聚集，导致外周血中白细胞数量下降，增加感染的机率[39]。 张红等对高原地区人群调查分析发现高尿酸血症的发生与外周血红细胞数量及血红蛋白含量呈正相关[40]。而对于其他地区有关尿酸与血细胞数量的相关性目前尚无大型的流行病学调查结果。

9 高尿酸血症对性功能的影响

Salem S通过对251名诊断为勃起功能障碍(ED)和252名年龄相似的健康人群对比研究发现：ED患者的尿酸水平(364±92.2 μmol/L)显著高于健康对照人群(295.6±64.8 μmol/L)，提示血尿酸水平可作为ED的危险预测因子[41]。

10 尿酸与帕金森病

氧化应激长久以来被认为是PD发展的一个重要因素，尿酸被视为天然的抗氧化剂，可能通过清除体内自由基和铁离子的作用减少氧化应激反应。尿酸水平在PD患者中显著低于健康对照人群，并随着疾病的进展逐渐下降。在男性患者中这种相关性比女性患者中更显著[42,43]，这可能是由于尿酸浓度下降导致能防止过氧化亚硝酸盐和其他自由基破坏大脑黑质中具有多巴胺能细胞的内源性防御系统功能的缺失[44]。

11 尿酸与肿瘤

尿酸有清除人体内的单态氧和羟基作用，还能抑制红细胞中的脂质过氧化反应。分子流行病学研究表明：一些间接的药理学作用通过抑制黄嘌呤氧化还原酶(enzyme xanthine oxidoreductase；XOR)受体，引起血清中尿酸水平的降低，从而导致肿瘤的发生[45]。Kim AW研究发现非小细胞肺癌患者的XOR表达降低与生存期下降有相关性[46]。尿酸有抗氧化能力，因此可能阻止肿瘤的发生和发展，一些流行病学调查也证实了这一假说。一项持续38年的针对普通人群的队列研究发现：男性血清尿酸维持高水平与任意一种肿瘤的死亡率降低有关[47]，而在结肠癌患者中，尿酸水平升高的患者生存期相对延长[48]。

12 尿酸与女性生理周期

在女性的月经周期中尿酸水平是不断变化的，在黄体期尿酸水平最低，卵泡期最高。尿酸水平与血清雌二醇、孕酮呈负相关，而与卵泡刺激素呈正相关，月经周期有规律的年经妇女的尿酸水平增高导致排卵停止的可能性明显增加[49]。这些研究结果表明绝经前妇女在月经周期过程中测量尿酸水平具有非常重要的意义。

2013年中华医学会第十二次全国内分泌学学术会议公布了高尿酸血症治疗的专家共识。共识详细阐述我国高尿酸血症的流行病学和危害、诊断标准及分型、高尿酸血症的筛查和预防、血尿酸水平的控制目标和干预、高尿酸血症的治疗等5个方面。提出合理的饮食结构和健康的生活方式是预防高尿酸血症的核心策略。如果出现痛风症状的患者，应严格控制血尿酸水平在360 μmol/L以下，最好在300 μmol/L以下，并长期维持。综上所述，高尿酸血症与多种疾病的发生发展存在明显的相关性，所以在健康人群中加强高尿酸血症的普查及时发现隐性的高尿酸血症患者，提前进行干预和治疗，可以明显降低其他相关疾病的发病率。

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