交感-肾上腺素系统与低氧应激※

纪巧荣综述，张伟审校

(青海大学高原医学研究中心；青海省高原医学应用基础重点实验室，青海 西宁 810001)

交感-肾上腺素系统与低氧应激※

纪巧荣综述，张伟△审校

(青海大学高原医学研究中心；青海省高原医学应用基础重点实验室，青海 西宁 810001)

急进高原时，短期低氧可诱发机体产生低氧性应激反应，对于应激反应来讲，最重要的特点是下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统(hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system，HPA)和交感-肾上腺髓质系统的激活[1]。在这种急性低氧刺激机体发生的应激反应中，交感-肾上腺素系统同样起着非常重要的调节作用，目前关于低氧应激反应中交感-肾上腺素系统对肺循环血流动力学的影响及其发挥的代偿机制仍不十分清楚，本文就低氧应激与交感-肾上腺素系统的关系及肾上腺素能受体在此过程中所发挥的作用做一概括和总结。

应激(Stress)是机体受到强烈刺激作用时表现出的一种非特异性适应反应。其中，HPA和交感-肾上腺髓质系统激活[2]引起的一系列神经内分泌变化是应激反应最为重要的特征，具有重要的生理学意义。交感-肾上腺髓质系统激活可刺激儿茶酚胺(catecholamine，CA)的合成和分泌，用以增强机体对应激刺激的适应性调节[3]。HPA轴激活可引起糖皮质激素(glucocorticoid，GC)水平升高，诱发机体的非特异性防御反应，这有利于机体的能量动员及维持内环境的稳定。此外，升高的GC又对CA类激素产生一定的允许作用，提高心肌、血管平滑肌细胞等处的肾上腺素能受体与CA的亲和能力，最终引起血管紧张度增加，这对维持机体正常血压的维持具有非常重要的调节作用。

1 交感-肾上腺素系统

应激反应中交感-肾上腺素系统发生的主要改变是HPA和蓝斑-交感-肾上腺髓质轴的激活。因此，了解该系统的组成及其在应激反应中的变化机制，对于理解机体在应激时维持各脏器代谢功能的稳定及内环境稳态的恒定具有重要的意义。

1.1 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统

蓝斑-交感-肾上腺髓质系统由交感神经和肾上腺髓质及其合成、分泌的CA类激素(肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)组成[4，5]。交感神经与肾上腺髓质均起源于外胚层，其中交感节前纤维直接支配肾上腺髓质，应激作用可刺激髓质嗜铬细胞释放肾上腺素(epinephrine，E)和去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)。交感-肾上腺髓质系统的中枢位点位于脑干蓝斑及与其相关的去甲肾上腺素神经元，蓝斑上行主要与大脑边缘系统紧密联系，支配机体应激反应过程中的兴奋、紧张、焦虑等情绪变化；蓝斑下行主要调节交感-肾上腺髓质系统，促进血浆NE、E水平的迅速升高[6]。NE及E需结合并激活肾上腺素能受体才可发挥调节作用，二者的生理功能互相配合及补充，共同组成了交感-肾上腺髓质系统，用以增强机体适应环境的能力。

CA类激素的合成路径包括酪氨酸经酪氨酸羟化酶(TH)催化生成多巴(L-DOPA)，L-DOPA经左旋芳香族氨基酸脱羧酶(AADDC)催化转化生成多巴胺(dopamine，DA)，DA经多巴胺β-羟化酶(DBH)作用转化生成NE，NE可再经苯乙醇胺-N-甲基转移酶(PNMT)催化生成E[7]。CA合成后储存于囊泡中[3]，应激反应发生时，CA被动员释放，并与AR结合发挥相应的调节作用。

交感-肾上腺髓质系统主要参与机体应激反应的急性期反应过程，维持机体的觉醒状态(紧急动员各项机能以应对各种刺激)，最终通过代谢调节和心血管代偿来克服应激原对机体内环境的改变。但交感-肾上腺髓质系统的持续激活和过度兴奋也会对机体产生一些不利的影响，例如强烈兴奋会导致机体耗能增加、诱发血管痉挛、组织缺血直至致死性心律失常等紊乱状态或致死性伤害的出现。因此，一定程度的激活对机体稳态的维持具有重要的保护价值。

1.2 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统

HPA轴激活的关键刺激因子为下丘脑释放的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)，CRH可通过刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)，反馈性诱发肾上腺皮质分泌GC增多[1]。HPA轴的中枢位点位于下丘脑室旁核(paraventricular nucleus，PVN)，外界刺激作用于机体时，PVN的小细胞神经元分泌CRH和精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)增多，进而刺激垂体分泌ACTH，后者经血液循环至肾上腺，刺激肾上腺皮质合成分泌GC。GC的诱发性分泌增多有利于机体内环境稳态的保持和机体对应激原适应能力的增强。但GC的持续性增多或过度增多在增强机体抵抗力的同时也会产生一些不利影响，例如会对甲状腺轴、性腺轴等产生一定的抑制效应。

2 肾上腺素能受体在肺脏中的分布情况

肺脏作为维持机体外呼吸的重要脏器，在应激反应时为适应代谢需要会根据机体内外环境的变化而发生相应改变。低氧应激反应过程中，交感-肾上腺髓质系统合成、分泌大量的NE、E等激素，这些激素通过结合并激活位于肺脏的肾上腺素能受体而发挥作用，以适应机体及组织的氧供及代谢需要。

肺脏有丰富的肾上腺素能受体(Adrenoceptor，AR)，主要介导CA类激素发挥作用；AR为G-蛋白耦联型受体，对肺血流动力学的调节起重要作用。AR的本质是一种跨膜糖蛋白，根据其对NE的不同反应情况可分为α-AR及β-AR二种亚型。其中，α-AR分为α1-AR和α2-AR二种亚型，β-AR分为β1-AR、β2-AR和β3-AR三种亚型[8]。研究表明[9]，大鼠肺脏实质以β-AR及α1-AR的分布最为广泛，其中β-AR在支气管的分布多于肺血管，70%～90%的β2-AR分布于气道上皮；而α1-AR在肺血管的分布多于支气管。激活α-AR可引起血管收缩，激活β2-AR可引起血管舒张[10]。相对而言，低氧应激反应时肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺类激素中E对β-AR的作用更为敏感，而NE对α-AR的作用更为敏感一些[11]。低氧性肺水肿时内源性E对机体的保护作用已被研究证实[12]，其保护作用可能与肺循环中β-AR作用占主要优势有关[13]，β-AR激活有利于低氧应激时肺血管的舒张，对低氧性肺动脉高压的发生具有一定的保护作用。杨承志等[14]研究表明，β1-AR、β2-AR主要分布于交感神经节后纤维末梢支配的效应器细胞膜上。同时也有研究表明，位于肺泡上皮细胞的β1-AR和β2-AR参与了肺水肿的清除过程，其中β2-AR起主要作用[15，16]。

低氧刺激时，位于肺动脉的α1-AR对NE的敏感性最高[17]，两者结合引起的血管收缩反应也较为强烈，可引起肺动脉压力的升高，这也是机体低氧应激反应中CA类激素增多引起肺动脉高压以致高原肺水肿(HAPE)的一个重要原因。因此，只有充分了解低氧应激反应过程中交感-肾上腺素系统及肾上腺素能受体对肺血流动力学的影响机制，才能为HAPE的预防及用药提供有力的理论依据。

3 低氧应激时交感-肾上腺素系统的变化及其生理意义

3.1 低氧应激与交感-肾上腺髓质系统

低氧作用下，交感节前纤维末梢释放的乙酰胆碱(acetyl choline，Ach)作用于髓质嗜铬细胞上的N型受体，可诱发E和NE的释放[18]。若低氧刺激持续时间较长，还可促使合成CA所需的酪氨酸羟化酶、多巴胺β-羟化酶等的活性增强，引起CA类激素合成增加。

诱发CA分泌增加的因素主要有两方面，一方面与交感神经的兴奋性有关，另一方面又与肾上腺髓质合成、分泌CA的能力及其对交感神经的敏感性有关[19]。低氧应激会使交感-肾上腺髓质系统激活引起交感系统兴奋性增高，促使其神经末梢及肾上腺髓质分泌释放更多的CA，致使血液中CA水平升高。

交感神经末梢及肾上腺髓质嗜铬细胞分泌释放CA的必要条件是细胞内Ca2+浓度的增加。低氧刺激时，交感神经节前纤维释放的Ach能与胞膜上的烟碱型Ach受体结合，引起Na+内流增加致胞膜去极化，进而激活电压依赖性Ca2+通道，促使胞内Ca2+浓度增加，最终引起CA分泌释放增加[20]，增多的CA又通过激活AR产生一系列内分泌代谢功能改变来增强机体的抵抗、适应能力。此外，研究表明某些异常状态下交感神经末梢也可通过非依赖性Ca2+通道分泌释放CA[21]。

3.2 低氧应激与下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统

HPA轴的中枢位点位于下丘脑室旁核(PVN)，执行部位为杏仁复合体，海马为整合部位[22]。低氧应激反应中，HPA轴的激活可促使GC分泌增多，增强机体的适应能力，其机制可能与促进蛋白质分解和糖异生、稳定溶酶体膜及对CA类激素的允许作用有关。此外，心血管系统对CA的反应性也需GC的维持，若GC不足以维持此反应性时，可致心血管循环系统功能发生严重衰减，显著降低机体对外界有害因素的抵抗能力[23]。

研究表明[24]，低氧应激反应中动物的边缘前脑系统，包括横向的终纹床核(bed nucleus of stria terminalis，BSTL)、中央杏仁核(central amygdala，CEA)、内侧杏仁核(medial amygdala，MEA)及下丘脑外侧(lateral hypothalamus，LH)等区域，也可通过诱导NE的释放促使HPA轴激活，继而引起血液CA水平升高[25]。

3.3 不同低氧模式与交感-肾上腺素系统

低氧刺激下，机体通过化学感受器的反应性增加来激活交感-肾上腺素系统，以此维持足够的供氧。低氧刺激的方式和持续的时间不同会促使交感-肾上腺素系统发生不同的调节作用。研究表明[26]，间断性低氧刺激(例如阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征)主要影响体循环压力变化，引起系统性高血压；持续性低氧刺激(例如高原低氧环境、慢性阻塞性肺疾病等)主要影响肺循环压力变化，导致肺血管重构及肺动脉高压的发生。Wu W等[27]的动物实验也证实间断及持续低氧刺激均可影响肺循环压力，但持续低氧刺激作用对肺循环压力的影响更为明显。同时，也有研究证实给予间断低氧刺激可引起大鼠系统性血压增高进而影响其体循环压力，而持续性低氧刺激对系统性血压则无明显影响[28]。Peng YJ等[29]的研究结果也证实了上述结论。

4 低氧应激与肺动脉高压

肺循环具有容量大、阻力小、流量大的特点。肺泡氧分压(PAO2)降低可导致部分肺小动脉收缩，产生低氧性肺血管收缩反应(hypoxic pulmonary vasoconstriction response，HPVR)[30]，一种诱发机体发生的低氧代偿适应性反应。此外，肺血管收缩可促使低氧肺泡周围的血液流向通气相对充足的肺泡，利于维持正常的通气血流比平衡[31]。但持续、过强的HPVR又会发生低氧性肺动脉高压，引起HAPE，对机体产生不利影响。

低氧应激反应中肺动脉压力升高的发生机制包括：(1)低氧应激兴奋交感神经系统，刺激肺血管α-AR激活、抑制β-AR，交感神经兴奋促进NE与α-AR结合加强肺血管的收缩[32]。(2)低氧应激时，机体缩血管物质合成释放增加，舒血管物质释放减少[33]。内皮素-1(Endothlin-1，ET-1)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等缩血管物质增多，在引起血管收缩的同时还可促进血管平滑肌细胞的增殖，进一步增加肺循环压力。(3)低氧抑制肺血管平滑肌电压依赖性钾通道(KV)开放，K+外流减少、细胞膜去极化，进而激活电压依赖性钙通道，Ca2+内流增加引起血管收缩的同时还可促进血管平滑肌细胞的增殖[20]。(4)低氧刺激平滑肌细胞线粒体使活性氧(reactive oxygen species，ROS)产生增多[34]，产生一系列影响：①抑制KV通道的开放；②激活肌浆网上雷诺丁受体(ryanodine receptor，RyR)，引起肌浆网释放钙；③激活RhoA(Ras homologgene familymember A，RhoA)/Rho激酶(Ras homolog kinase)信号通路，进而提高肌球蛋白轻链的磷酸化水平[35]，致使平滑肌发生持续收缩；同时，ROS激活的RhoA还可与缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)共同上调某些与增殖相关基因的表达，促进平滑肌细胞增殖。从上述机制看出，低氧性肺动脉压力的升高与肺血管收缩增强和血管平滑肌细胞增殖所致的血管重构具有重要的联系。

5 结论与展望

综上所述，交感-肾上腺素系统作为机体低氧应激反应过程中重要组成元件，对低氧应激所致的各类损伤及紊乱具有重要的研究价值。交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统激活、分泌释放的CA和GC等都会对机体内环境稳态的维持发挥一定的调节作用。此外，应激状态下，分泌、释放过多的CA类激素又通过激活位于肺脏不同亚型的AR对肺循环血流动力学产生影响。目前在低氧应激反应过程中，交感-肾上腺素系统的反应性和AR发挥作用的机制还有待进一步研究。因此可推测，机体肾上腺髓质系统激活分泌、释放的内源性CA类激素可通过激动肾上腺素能受体对急性低氧性肺动脉压力的升高有一定程度的抑制作用，但具体哪种亚型AR发挥主要的调节作用及其作用机制还有待进一步研究证实。有报道证实，生理及病理情况下，β2-AR激动可增加肺泡液体的清除率[36，37]。因此了解肺脏不同类型肾上腺素能受体对其的调节作用有助于开发选择性作用于肺血管肾上腺素能受体的药物。此外，进一步研究交感-肾上腺素系统以及不同肾上腺素能受体亚型的活化及信号转导机制，还有助于阐明急性高原病的发病机制。

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※国家自然基金项目(81560301；81160012)；教育部新世纪优秀人才项目(NCET-12-1022) 纪巧荣(1989～)，女，汉族，河北籍，硕士研究生；△：通信作者，博导，教授，2100228@sina.com

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10.13452/j.cnki.jqmc.2016.04.012

2016-05-07