黄褐斑病因、发病机制及治疗进展

李　娟　颜　敏　张　媛　冯　超　孙　莉



黄褐斑病因、发病机制及治疗进展

李娟颜敏张媛冯超孙莉

黄褐斑是发生在面部的对称性黄褐色色素沉着性皮肤病，中青年女性好发,黄褐斑病因受多种因素影响，发病机制复杂，治疗方法多样，本文对近年来黄褐斑病因、发病机制及治疗研究最新进展进行综述。

黄褐斑;黑素细胞;细胞因子;酪氨酸酶;激光治疗

黄褐斑是一种常见的获得性色素增多性皮肤病，呈淡褐色至深褐色的斑片，一般对称性地分布于额部、颊部、眼周、口周等部位，大小不一、形态不定，无自觉症状，阳光照射会致其加深。好发于中青年女性，且肤色较深者较易发生。黄褐斑发生的影响因素众多，发病机制复杂，其治疗是皮肤科的难题之一。近年来，对黄褐斑的病因、发病机制有新的认识，也使临床对黄褐斑的治疗有了新的思路。

1　病因

在黄褐斑的病因研究中，遗传易感性、紫外线照射、激素、甲状腺疾病、妊娠和药物影响被认为是发病的主要危险因素[1]。

1.1激素影响黑素细胞通过酪氨酸-酪氨酸酶反应在细胞内形成黑素。促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素及垂体间叶分泌的促黑素分泌激素(MSH)通过提高血清铜离子浓度而使酪氨酸酶活性增强，导致黑素形成增多。肾上腺素、肾素、乙酰胆碱、5-羟色胺和松果体及其周围神经组织形成的退黑素是一种能使黑素颗粒聚集在核周围的抑制因子。正常生理条件下，MSH与退黑素处于平衡状态。当体内雌激素水平变化，可通过解除谷胱甘肽或-SH对酪氨酸酶的抑制作用使黑素增加，形成色斑[2]。

1.2紫外线影响紫外线照射是诱发和加重黄褐斑的重要原因[3]。长波紫外线(UVA)和可见光均可增加皮肤的色素沉着，尤其是肤色较深者(IV-VI型皮肤)。

与UVA相比，可见光造成的色素沉着更强烈、更稳定[4]，日光照射与黄褐斑的发病相关。黄褐斑患者可能存在光接触过敏，与发病有关。

1.3遗传因素影响关于黄褐斑病因的全球性调查发现，48%患者有至少一个亲属患黄褐斑，其中97%为一级亲属。深色皮肤较浅色皮肤者更容易受遗传因素的影响，I-II型皮肤的患者34%有家族史，III-VI型皮肤的患者57%有家族史。男性患者遗传因素可能是仅次于日光照射的第二大病因。Kim等[5]对紫外线照射后出现黄褐斑的患者和紫外线照射仅色素沉着者的表皮标本半定量分析提示H19 RNA表达的差异可能是造成患者不同临床表现的原因。

1.4药物影响药物,特别是激素类药物,可能引起黄褐斑的发生。苯妥英钠对促使黑色素细胞分泌黑色素颗粒发挥直接作用，还会诱发表皮基底层色素沉着。

2　发病机制

近年对黄褐斑发病机制有许多新发现，包括各种血管生长因子、遗传因素和H19、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的作用，以及Wnt信号通路调控基因。研究已证实，黑素细胞数量的增加及黑素生成的增多是黄褐斑患者色素沉着的原因。在黄褐斑发病机制中黑素细胞的活性增加可能比黑素细胞数量增多意义更大[6]。 Moncada等应用拉曼光谱分析法检测黄褐斑患者皮损中黑素含量及分布时发现，使皮肤呈现黄褐斑典型表现的是集中在真皮层的黑素。紫外线照射导致黄褐斑形成的机制可能与其使黑素细胞的活性增加，产生较多黑素及促使角质形成细胞产生多种促进黑素生成的细胞因子有关[5]。长时间紫外线照射引起的皮肤炎症和纤维母细胞活化可能促使黄褐斑真皮层处干细胞因子表达上调，还可活化黑素细胞中的酪氨酸酶，并使角质形成细胞分泌多种细胞因子，促进黑素形成，导致黑素生成增多。黄褐斑皮损处血管内皮生长因子增加。血管内皮细胞在多种化学介质作用下，释放一氧化氮(NO)，而NO是合成黑素的强效激活因子。这提示在黄褐斑治疗中还需要有针对血管生成的方案[7]。黄褐斑皮肤中许多与黑素合成相关的基因(如TYR、 MITF、 SILV和 TYRP1)表达上调[8]，此外还涉及Wnt信号通路调控基因等参与其他一些生物途径的基因改变。研究显示，H19基因在黄褐斑皮损中的表达下调，诱导黑素原生成，并促使黑素从黑素细胞转移至表皮的角质形成细胞，也在黄褐斑发病机制中发挥作用[5]。Lee等研究证明， iNOS和核因子-κB通路与黄褐斑的发生有关。黄褐斑患者脂质代谢的生化过程受长期暴露于紫外线影响，相关基因表达下调。黄褐斑皮肤表皮突扁平、表皮变薄。角质层变薄与脂质合成受阻是引起黄褐斑皮肤角质层完整性破坏、屏障功能难以恢复的原因[9]。

3　针对病因及发病机制治疗

在黄褐斑治疗中，需要针对各致病因素制定方案。目前临床使用的治疗方法包括药物治疗和化学换肤及激光，还有一些新型制剂正在试用。一种治疗技术可能针对多个致病环节、分子通路发挥作用。

3.1药物治疗药物治疗主要是影响色素形成相关酶的作用，减少色素的生成，达到治疗目的。

3.1.1氢醌(HQ)又名对苯二酚，是一种二羟基苯酚，低浓度(≤4%)时可以竞争性地抑制酪氨酸酶活性，抑制二羟基苯丙氨酸转化为黑素，影响黑素形成。而高浓度(>4%)时主要是发挥细胞毒性作用，使黑素细胞胞膜脂质过氧化，导致膜结构破坏。2%～4%的HQ被认为是治疗黄褐斑的金标准，有效率达70%以上。低浓度氢醌不良反应少，但效果稍差，起效时间也长；浓度高时起效快，疗效高，但不良反应稍大。联合其他药物，疗效增强[10,11]。Arellano等对242例中度至重度黄褐斑患者应用2种3重联合霜剂(含HQ，肤轻松和维A酸)6个月，结果约53%患者无复发，每周2次用药对重症黄褐斑患者延缓复发的效果好[12]。

3.1.2氨甲环酸(TA)是一种反式-4-(氨甲基)环己烷羧酸，通过阻止血纤维蛋白溶酶原与角质形成细胞的结合，抑制UV诱导的角质形成细胞中血纤维蛋白溶酶活性，使游离花生四烯酸减少，而降低黑素细胞酪氨酸酶的活性，干扰酪氨酸酶的催化反应，抑制黑素生成。TA可以口服、外用或皮内注射[13]。5% TA脂质体凝胶外用，可使78.2%患者黑素指数减少[14]。皮内注射TA(4 mg/mL，1次/周)，可使MASI评分显著减少，且副作用极小。TA较安全。

3.1.34-正丁基间苯二酚是间苯二酚衍生物，可抑制酪氨酸酶及酪氨酸酶相关蛋白，以及黑素合成路径中的其他酶，具有良好疗效和安全性。左右面部对照试验显示，使用0.1% 4-正丁基间苯二酚脂质体乳霜的一侧黑素指数显著减少[15]。

3.1.4寡肽是新型酪氨酸酶抑制剂，疗效好，细胞毒性低。八肽和HQ的抑酶活性研究发现，在所有测试中，八肽P16-18均优于HQ，且对皮肤细胞毒性极小[16]。中度顽固性黄褐斑患者使用含0.01%十肽-12乳剂(Lumixyl霜)，2次/日，持续16 周，所有患者均有显著改善，副作用极小。对中轻度黄褐斑患者使用含寡肽面霜，病灶均有改善，也无副作用[17,18]。

3.1.5水飞蓟素是一种多肽类黄酮，具有抗氧化特性，可以减轻紫外线照射的损害，并抑制黑色素的产生。Altaei对黄褐斑成人患者使用0.1%水飞蓟素乳膏2次/日，持续4周，结果接受治疗者皮损大小、MASI得分、医师整体评估和主观评价均明显改善，未发现副作用[19]。

3.1.6兰科提取物兰科提取物品类较多,含多种类黄酮[19]。Tadokoro等研究发现，治疗8周后，使用植物提取物(包括兰科提取物)化妆品的黄褐斑患者色素沉着和皮损尺寸显著改善[20]。

3.2化学换肤这类治疗主要是减弱紫外线效应，降低黑素细胞活性，从而减少色素形成。

3.2.1维A酸换肤剂可以改善黄褐斑的色素沉着。Faghihi等观察发现0.1%维A酸换肤与70% GA换肤疗效类似，但使用0.1%维A酸者不良反应明显较少[21]。维A酸换肤面膜用于II-VI型皮肤患者，均有中度或显著改善，且无副作用。10周后，MASI平均差值较10周内的基线下降2.9[22]。

3.2.2Obagi蓝换肤剂由三氯乙酸(TCA)与含有甘油、皂甙和非离子型蓝色基液组成。通过减少换肤剂的表面张力，使TCA均匀缓慢渗入肌肤。实验显示使用TCA换肤剂后黄褐斑有改善，但12周后有复发[23]。

3.2.3氨基酸果酸换肤剂是有效的抗氧化剂，具有抗光线性色素沉着作用，副作用更小[24]。

3.3激光治疗激光治疗的目的是去除已存在的过量色素。

目前，“激光美白”或“激光美容”已经成为治疗黄褐斑的流行技术。各种激光，包括点阵激光、超脉冲CO2激光，已被用于治疗黄褐斑。大光斑尺寸(6～8 mm)，低能量密度(1.6～3.5 J/cm2)，多通路QS1064 nm Nd：YAG激光也有使用[25]。激光治疗具有良好疗效，但也具有色素减退、色素脱失、色素沉着反弹、痤疮样药疹、物理性荨麻疹、单纯疱疹、瘀斑等副作用。首先使用激光消融术去除含过量黑色素的表皮，然后使用Q开关色素选择性激光破坏真皮噬黑素细胞这种联合消融和色素选择性激光也试用于黄褐斑治疗[26]。实验表明，Q开关翠绿宝石激光(QSAL)与超脉冲CO2激光联合应用的疗效更显著，但对某些患者，尤其是肤色较深者，可能出现接触性皮炎和色素沉着过度。因此，联合激光的应用仅限于治疗顽固性黄褐斑[27]。

4　小结

黄褐斑的发病涉及多种因素和多个环节，了解黄褐斑发病机制有关分子通路的各个环节，有助于研发有针对性的干预性治疗技术，选择疗效更好、副作用更少的治疗方案。新型药物和各种激光治疗正逐步开发，但仍需要更多的随机对照试验来评估其价值。要重视联合疗法组合及和治疗方案的设计，以求获得最佳疗效并防止复发。

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(收稿：2015-05-04)

Update of the etiology, pathogenesis and treatment of chloasma melasma

LIJuan,YANMin,ZHANGYuan,FENGChao,SUNLi.

CentralHospitalofShengliOilField,Dongying257034,China

SUNLi,E-mail:pfsunli@126.com

The feature of melasma is symmetry brown pigmentation on the face and often occurred in young female. The onset and development of melasma are affected by many factors, the pathogenesis is complex and there are many kinds of treatments. The update of the etiology, pathogenesis and treatment in recent years were reviewed in this paper.

melasma; melanocytes; cytokine; tyrosinase; laser treatment

山东省东营市胜利油田中心医院皮肤科,东营,257034

孙莉，E-mail:pfsunli@126.com