利培酮对抽动秽语综合征的临床疗效评价

杨晓平，牛争平



利培酮对抽动秽语综合征的临床疗效评价

杨晓平1，牛争平2

1.山西医科大学2013级神经内科硕士研究生(太原 030001)；2.山西医科大学第一医院

摘要：目的探讨利培酮治疗抽动秽语综合征(GTS)的临床疗及安全性。方法对临床诊断为GTS的患儿采用利培酮治疗，并进行开放性自身对照临床试验，观察期为1年～5年。结果19例经临床确诊的GTS，服用利培酮后，显效9例，有效6例，无效4例。结论利培酮治疗GTS疗效肯定，安全性高，可用于治疗GTS。

关键词：抽动秽语综合征；利培酮；Tourette综合征

抽动秽语综合征(gillesdela tourette syndrome，GTS)又称Tourette综合征，是一种儿童期起病以慢性运动和发生抽动为特征的神经发育性疾病，其典型临床表现为多发性抽动、不自主发声、语言及行为障碍等，常与注意缺陷多动障碍、自闭症和强迫症等共病，给患儿及家庭造成了巨大的精神压力和心理障碍。GTS的患病率高达1%，男性高于女性，男女比例4∶1[1]。该病病因和发病机制尚不明确，临床表现具有多样性，目前研究认为与遗传、感染、神经免疫、环境和社会心理等因素有关，说明GTS的临床表现是多因素综合作用的结果，这也导致了临床药物疗效的差异性。能够找到一种疗效确切且不良反应少的药物，无疑是GTS患儿的福音。本研究对2006年6月—2015年4月经我院神经内科门诊确诊为GTS且随访资料较完整的病人19例，采用自身开放对照法进行随访观察，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料2006年6月—2015年4月经我院神经内科门诊确诊为GTS的病人19例，所有病人均符合美国《精神疾病诊断统计手册》(DSM-5)的GTS诊断标准[2]：①发病年龄2岁～21岁；②复发性不自主的快速重复的无目的运动，涉及多组肌肉；③多发性发音抽动；④可受意志控制达数分钟至数小时；⑤数周或数月内症状可有波动；⑥病程至少持续1年。本组19例病人中男14例，女5例，发病年龄2岁～17岁，病史1年～11年。所有病人均无早产、产伤和颅脑外伤史，有13例为足月顺产，但其中3例娩出后哭声不好，2例有羊水窒息，另外6例为足月剖宫产。1例女性患儿父母近亲结婚，其祖父年少时有类似症状发生，其余病人否认家族史。19例病人中不自主眨眼、皱眉起病者16例，以耸肩、转头起病者3例，之后出现不同程度的颜面局部运动痉挛，如眼球上翻、内翻、外斜、张口、努嘴、抽动鼻子、做鬼脸、点头、甩头等，其中12例伴有上肢痉挛，3例伴有躯干痉挛，2例伴有腹部痉挛，1例伴甩腿，9例有“吭声”，2例伴有不安、躁动及轻度注意力缺陷，1例表现为全身型。8例患儿进行头部磁共振成像(MRI)，其中1例左侧颞极囊肿，1例有大枕大池，1例一侧脑室轻度扩大，1例有局限性右侧额叶萎缩。19例病人均行脑电图(EEG)检查，其中2例有一侧顶区尖波发放，3例有α波泛化，5例背景波节律欠佳呈非特异改变。

接受利培酮治疗前病人的诊疗情况：9例为首诊，未接受过任何药物治疗，家长对患儿的表现未过多关注，以为淘气、捣乱、逗乐等。10例曾就诊于儿童医院、中医医院等多家医院，其中6例曾服用氟哌啶醇，但因嗜睡作用均自行停药，2例接受匹莫齐特治疗，效果欠佳；4例接受中药治疗，疗效差；1例女性患儿在当地医院一直按癫痫治疗，给予口服苯妥英、丙戊酸钠等，效果时好时坏，最后发展为全身型，因此休学半年余；2例曾服用“拉莫三嗪”有效，停药后再次出现面部局限性抽动症状。

1.2给药方法利培酮起始剂量0.25 mg/d，根据病情加大剂量，最小维持剂量0.25 mg/d，最大维持剂量2 mg/d。

1.3疗效评定标准以治疗前 4 周患儿的临床表现为基线，与利培酮治疗后1年～5年的临床表现进行比较，依据 Harcherik等[3]提出的疗效标准进行治疗前后的评价： ①不自主运动(A)；②不自主发音(B)； ③强迫性行为障碍(C)； ④工作或学习情况(D)；⑤抽动频度(E)。总评分=1/2(A+B)+2/3(C+D+E)，分值越高，症状越重。分值减少≥75%为显效；分值减少≥50%为有效；治疗后分值变化在±25%，甚至临床症状加重或症状增多为无效。

1.4安全性评定观察在利培酮治疗期间，可能出现的药物常见不良反应，如失眠、焦虑、头痛、头晕、口干；少见不良反应，如嗜睡、疲劳、注意力下降、恶心、呕吐、腹痛以及椎体外系症状等。同时观察影响患儿/病人生活和学习的药物不良反应。

2结果

2.1临床疗效疗程1年以上，总有效率为78.9%，显效9例，有效6例，无效4例。其中1例全身型女性病人用药后症状明显缓解，恢复正常上学。4例无效病人中，有1例脱落，其余3例患儿为按照加药原则，利培酮加至3 mg/d～4 mg/d时，连续服用2周后出现严重副反应，视为无效。

2.2安全性评价5例病人在用药早期有嗜睡现象，其中2例患儿影响到上课听讲，给予添加胞磷胆碱片0.2 g与利培酮同服后，嗜睡现象明显缓解。3例患儿早期有轻度头痛、头晕，继续服用后症状消失。2例有轻微腹痛，继续服药后症状未再加重，病人可耐受。

3讨论

GTS的病因和发病机制至今尚不十分明确，目前研究认为，各种病因引起皮质-新纹状体-背侧丘脑-皮质环路发育不成熟导致其功能紊乱是GTS的发病基础。一项关于GTS病人功能成像(fMRI)的研究表明：抽动障碍是由运动通路的活性过高和皮质-新纹状体-背侧丘脑-皮质调控环路的活性过低引起[4]。该观点在一系列关于GTS病人的尸检研究中得到支持，Kataoka等[5]观察到在GTS病人的纹状体内胆碱能中间神经元减少；Kalanithi等[6]发现GTS病人苍白球内侧部的神经元数量比苍白球外侧部的多，提示苍白球外侧部GABA神经元发育异常，另外还发现有海马、杏仁核、壳以及胼胝体扩大和皮质变薄等异常。造成皮质-新纹状体-背侧丘脑-皮质环路发育不成熟的因素很多，包括遗传、感染、免疫、环境以及社会心理因素。Price等[7]关于GTS遗传学的研究显示：53%单卵双胎GTS患儿的临床表型一致，而双卵双胎的表型一致率只占8%，说明该病的发病机制既有遗传因素又有非遗传因素的参与。Fernandez等[8]对GTS病人的全基因组拷贝数变异(CNVs)检测结果进行分析发现，与对照组相比，GTS病人常含有涉及NRXN、 CTNNA3等基因的罕见CNVs，这些CNVs亦常见于其他类型的神经精神疾病，如孤独症、精神分裂症等，提示他们之间有共同的遗传学基础。在遗传易感性基础上，链球菌等病原体感染后的自身免疫反应也可对运动调节通路造成损害[9]。此外，围产期不良事件、低体重出生儿、社会心理压力等虽然不是GTS的触发因素，但都可以增加症状的严重程度和发作频率以及与ADHD、OCD等共病的风险[10-11]。各种致病因素引起中枢神经系统神经递质紊乱是GTS的病理生理基础，多巴胺活动过度或多巴胺受体超敏、5-羟色胺(5-HT)水平降低、去甲肾上腺素(NE)功能失调、谷氨酸水平的升高、γ-氨基丁酸抑制功能降低、乙酰胆碱活性降低等均可导致皮质-新纹状体-背侧丘脑-皮质环路功能紊乱[12]。

GTS诊断主要依据临床表现及各种诊断标准，如本组采用的美国精神障碍诊断与统计手册第五版(DSM-5)。对于GTS的治疗，临床常用经典型抗精神病药，如氟哌啶醇、匹莫齐特、泰必利等，非典型抗精神病药如利培酮、阿立哌唑等。其中利培酮为ESSTS推荐的用于治疗GTS的一线用药[13]。本组应用利培酮实验性治疗 GTS 19例，取得满意疗效(78.9%)，并且未出现严重不良反应。其中1例病人(6岁发病)因误诊为癫痫而使用抗痫药导致发展为全身型，在改用利培酮治疗(13岁时)后，症状明显改善，且恢复正常上学。另有1例患儿持续服用利培酮时间最长(5+年)，6岁发病时给予匹莫齐特治疗，效果欠佳，8岁时改用利培酮治疗一直持续至今(14岁)，症状控制良好。本组中包含2例牛争平等[14]曾报道过的GTS患儿，曾服用拉莫三嗪有效，停药后再次出现面部局限性抽动症状，后改用利培酮治疗，症状明显控制。该结果与文献报道的临床疗效系统性评估结果一致[15]。

利培酮为二代非典型抗精神病药物，是在氟哌啶醇和利坦色林的化学结构基础上研制而成的化合物，是一种高选择性单胺能受体拮抗剂，对5-HT受体和DA2受体有较强的阻断作用，具有氟哌啶醇的治疗作用，但锥体外系副反应明显少于后者，同时对改善认知、情感及强迫症状有一定的作用，对GTS伴注意缺陷多动障碍、孤独症、强迫症等有很好的疗效。利培酮治疗GTS疗效可靠，用药剂量小，副反应小，病人的依从性好。但GTS病因复杂，不同病人对同一药物的疗效差异性很大，对利培酮治疗无效或不耐受的患儿，应及时寻找其他有效的治疗药物或方法。

参考文献：

[1]Tagwerker GF，Walitza S.Tic disorders and tourette syndrome： current concepts of etiology and treatment in children and adolescents[J].Neuropediatrics，2016，47(2)： 84-96.

[2]American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5)[M].5th ed.Washington，DC： American Psychiatric Publishing，2013：1-5.

[3]Harcherik DF，Leckman JF，Detlor J，et al.A new instrument for clinical studies of Tourette's syndrome[J].J Am Acad Child Psychiatry，1984，23(2)：153-160.

[4]Wang Z，Maia TV，Marsh R，et al.The neural circuits that generate tics in Tourette's syndrome[J].Am J Psychiatry，2011，168(12)：1326-1337.

[5]Kataoka Y，Kalanithi PS，Grantz H，et al.Decreased number of parvalbumin and cholinergic interneurons in the striatum of individuals with Tourette syndrome[J].J Comp Neurol，2010，518(3)：277-291.

[6]Kalanithi PS，Zheng W，Kataoka Y，et al.Altered parvalbumin-positive neuron distribution in basal ganglia of individuals with Tourette syndrome[J].Proc Natl Acad Sci USA，2005，102(37)：13307-13312.

[7]Price RA，Kidd KK，DJ Cohen DJ，et al.A twin study of Tourette syndrome[J].Arch Gen Psychiatry，1985，42(8)：815-820.

[8]Fernandez TV，Sanders SJ，Yurkiewicz IR，et al.Rare copy number variants in tourette syndrome disrupt genes in histaminergic pathways and overlap with autism[J].Biol Psychiatry，2012，71(5)：392-402.

[9]Leckman JF，King RA，Gilbert DL，et al.Streptococcal upper respiratory tract infections and exacerbations of tic and obsessive-compulsive symptoms： a prospective longitudinal study[J].J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2011，50(2)：108-118.

[10]Mathews CA，Scharf JM，Miller LL，et al.Association between pre-and perinatal exposures and Tourette syndrome or chronic tic disorder in the ALSPAC cohort[J].Br J Psychiatry，2014，204(1)：40-45.

[11]Bos-Veneman NG，Kuin A，Minderaa RB，et al.Role of perinatal adversities on tic severity and symptoms of attention deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents with a tic disorder[J].J Dev Behav Pediatr，2010，31(2)：100-106.

[12]Harris K，Singer HS.Tic disorders：neural circuits，neurochemistry，and neuroimmunology[J].J Child Neurol，2006，21(8)： 678-689.

[13]Roessner V，Plessen KJ，Rothenberger A，et al.European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders.Part Ⅱ： pharmacological treatment[J].Eur Child Adolesc Psychiatry，2011，20(4)：173-196.

[14]牛争平，侯玉立.拉莫三嗪对抽动秽语综合征的治疗作用研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2008，5(10)：1169-1170.

[15]Hollis C，Clinical effectiveness and patient perspectives of different treatment strategies for tics in children and adolescents with Tourette syndrome： a systematic review and qualitative analysis[J].Health Technology Assessment，2016，20(4)：1-450.

(本文编辑郭怀印)

通讯作者：牛争平，E-mail:nzp105@sina.com

中图分类号：R749.94R259

文献标识码：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.041

文章编号：1672-1349(2016)11-1300-03

(收稿日期：2016-02-18)