事件相关电位在轻度认知障碍中的应用进展

熊荣　黄光

100038 首都医科大学附属复兴医院神经内科



事件相关电位在轻度认知障碍中的应用进展

熊荣黄光

100038 首都医科大学附属复兴医院神经内科

摘要:轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)描述的是认知功能损害介于正常衰老和痴呆的中间状态，由该状态向痴呆转化的风险较高，对其早期诊治可能会改善患者的长期预后。MCI的诊断及疾病监测除了症状和神经心理量表外，事件相关电位也是一种重要的客观检查方法。本文将对近年来事件相关电位在MCI领域中的应用进展进行综述。

关键词:轻度认知障碍；事件相关电位；应用进展

轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是由Reisberg及其同事于1982年提出的，MCI用于描述介于正常衰老和痴呆中间状态的认知功能损害状态[1]。MCI主要表现为与年龄不相称的以记忆力损害为主的认知功能下降，但未达到痴呆标准，也未影响日常生活能力。大多数中国学者将其定义为：介于正常老化与痴呆之间、以记忆力损害为特点的不影响个人社会及日常生活能力的轻度认知损害，并排除其他影响认知功能的神经精神系统疾病[2]。Petrsen于1999年最早确立了MCI的诊断标准，此后陆续有不同的MCI诊断标准被提出，目前被大家广泛接受的MCI诊断标准为改良Mayo标准[3]。不同研究对MCI的患病率报道不一，国外报道在3%～19%之间[4]，国内的报道也高达15.7%[5]。除了患病人数众多之外，在≥65岁的人群中每年大约有21.5‰～71.3‰的MCI新发病例出现。MCI起病隐匿，症状轻微，并不直接导致残障、死亡等严重后果，但其向痴呆转化的风险极大。此外，还有研究显示，年龄、受教育程度、性别、基因型、伴随的血管疾病等都可能影响MCI的发生及发展[6]。因此，对MCI疾病状态的控制有望减少痴呆的风险。

事件相关电位(event-related potential，ERP)被用于认知功能相关的研究已有近40年的历史。在此过程中P300被认为是ERP中敏感性和特异性均较好的用于评估认知功能的指标，美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)也曾将ERP推荐为诊断阿尔茨海默病(Alzheimer diseases，AD)的手段之一[7]。然而，目前关于ERP在临床中的意义已经发生了巨大的变化，在MCI患者中的应用也取得了一定的进展。本文将对ERP在MCI中的应用进行综述。

1ERP

ERP是一种特殊的神经电生理检查方法，其借助于富有特殊心理意义的刺激仪发放视觉、听觉及触觉等刺激，当这种特定的刺激作用于感觉系统或脑的某一部位，或当某种心理因素出现时，在相应脑区会产生电位改变[8]。通过叠加和平均技术，将这种电位改变在头颅表面记录并用以反映大脑的神经电生理变化。

ERP按感觉通路分为听觉、视觉、躯体感觉等诱发电位，其中以听觉刺激oddball模式最常被用于认知神经科学领域的研究。在ERP波形中依据各波处于潜伏期不同时间段分为早成分、中成分、晚成分和慢波。晚成分和慢波是与心理因素关系最为密切的波形成分，也是认知神经科学最为关注的部分。经典的ERP晚成分包括P1、Nl、P2、N2(N200)、P3(P300)，其中P1、N1、P2受刺激本身特性影响，称为ERP的外源性成分；N2、P3为ERP的内源性(心理性)成分，它们与被试者的精神状态和注意力有关，而不受刺激物理特性的影响[8-9]。因此，内源性成分N200和P300是在认知神经科学领域被研究最多，也是研究得最成熟的波群。

2MCI的ERP特点

ERP应用于认知领域的研究最早见于对AD的研究。研究显示，与正常人相比，AD患者P300潜伏期显著延长，并随着年龄的增长而逐渐延长[10]。Bennys等[11]也发现AD患者中N200和P300潜伏期较年龄与之匹配的正常人群明显延长，这可能提示AD患者在对信息加工时，大脑对外部刺激进行选择注意、分类、编码、识别的速度缓慢。其后进行的多数临床研究也证实了该观点，但与此同时也有研究并未得出相同的结论[12]，这可能也是近年来关于ERP在临床应用中存在争论的原因。

随着对痴呆相关疾病研究的重心前移，MCI逐渐成为认知领域的研究热点，采用ERP来研究MCI的电生理特点的报道也逐渐增多[11，13-17]。Golob等[14]经过5年的研究，其结果提示正常老化和MCI患者的P300潜伏期均有不同程度的延长，但以MCI患者延长更加明显。这与AD患者的表现相类似，随后诸多研究也显示MCI患者P300潜伏期较正常人群显著延长[15， 18]，但较AD患者稍短[12]。Papaliagkas等[19]的研究认为N200的潜伏期与P300的潜伏期呈正相关关系，它随着P300潜伏期的延长而延长，但在MCI与正常人之间并未发现明显的差异，这种现象也出现在Lai等[16]的研究中。

除潜伏期外，MCI各波波幅也常被用于认知神经科学领域的相关研究。Ashford等[20]的研究显示P300的波幅按年轻人、老年人、AD患者顺序依次呈现出逐渐减低的趋势，Gozke 等[21]发现P300的波幅在MCI中也较正常人明显降低。然而，N200波幅的改变与P300明显不同，有研究显示MCI中N200波幅较正常人明显增高，且在疾病早期阶段对认知功能的变化更为敏感，它也可能成为未来早期监测认知变化的一种方式[19]。

P300和N200均产生于刺激识别任务中，在此过程中需要调动注意力和工作记忆资源，因此也是对其功能评价的指标。P300潜伏期反映了刺激发生后的信息处理过程和执行功能，而波幅则反映调动注意力资源对刺激进行分类和更新知识库的情况[22]。在Bennys等[11]的研究中发现MCI患者P300、N200潜伏期越长，执行功能和注意力越差。这也说明MCI患者早期便存在注意力及执行力的损害，这与AD的表现相似。Juckel等[23]的研究结果认为上述注意力及执行力损害导致P300、N200潜伏期延长的原因可能与颞叶皮层神经退行性变相关。

3ERP在不同种类MCI鉴别中的价值

MCI的发生与多种因素相关，但目前尚无准确的用于MCI的病因学分类，而与改良Mayo诊断标准一同被提出的依据临床特征进行的分类，已为大家所广泛接受。依据该诊断标准可将MCI分为遗忘型MCI(amnestic MCI, aMCI)和非遗忘型MCI(nonamnestic MCI, naMCI)[3]。其中遗忘型MCI表示那些以记忆力减退为主要表现的患者，在未来发展为AD的可能性较大，而非遗忘型MCI指那些以记忆力之外的其他认知领域损害为主的类型，包括执行力、言语和视空间力等，将来可能发展成为其他类型的痴呆。由于认知损害可局限于一个认知域也可同时累及多个，因此可以将以上两类MCI细分为：单纯遗忘型MCI(single-domain amnestic MCI, sd-aMCI)、多认知域受损的遗忘型MCI(multiple-domain amnestic MCI，md-aMCI)、单认知域受损的非遗忘型MCI(single domain naMCI，sd-naMCI)和多认知域受损的非遗忘型MCI(multiple domain naMCI，md-naMCI)[6]。

在上述各种MCI类别中，最为常见的是aMCI和以执行功能受损为主的非遗忘型MCI(single-domain dysexecutive MCI，sd-dMCI)。Missonnier等[24]试图通过ERP来对以上MCI类型加以区分。他们利用常用于研究感觉干扰的视觉侧抑制任务(Flanker范式)刺激进行研究，发现无论在靶刺激与干扰刺激一致的一致性试次(congruent target condition)还是在靶刺激与干扰刺激不一致的不一致性试次(incongruent target condition)情况下，sd-dMCI患者顶叶P300潜伏期都较aMCI患者明显延长，这也反映出存在执行功能障碍的MCI患者比其他类型MCI患者需要更多时间来分析和解决冲突。另外，非一致性靶刺激诱发的P300潜伏期能很好地将sd-dMCI分别与sd-aMCI和md-aMCI进行区分，其准确性分别达到90%和81%，这些EEG指标比神经精神量表区分sd-dMCI和md-aMCI的效果更好。Golob等[14]的研究也显示多认知域受损的MCI患者P50及N100波幅显著高于单一认知域受损的MCI患者及正常人群，利用这两个指标能有效的区分这两种类型的MCI。我国李晓裔等[25]也对ERP进行了探索研究，认为P300潜伏期和波幅可作为区分不同亚型MCI的重要指标。综上可见，ERP的表现在不同类型MCI中存在差异，仍需要更多的研究进一步证实，并且在进行MCI诊断分类时应结合其他资料综合考虑才可能更加科学合理。

4ERP在MCI进展中的应用

MCI患者向AD转化的风险相对较高，正常老年人群中每年大约有0.2%～2.3%转化为AD，而在MCI中其转化率达到10%～54%[26]。准确地预测MCI患者的认知损害是否出现进展或将转化为AD将是医疗工作的重要部分。前瞻性的结构性影像学研究认为海马萎缩的速度、皮层萎缩及脑室扩大的程度是预测MCI患者进展为AD的重要指标[27]。Herholz等[28]采用葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)功能成像技术进行的研究也表明容易进展为痴呆的MCI患者颞顶叶及后扣带回皮层更容易出现代谢障碍。Landau等[29]的研究发现， FDG-PET联合情景记忆测试可能是体现MCI向AD转化的较好预测指标，而Shaffer等[30]则认为临床资料联合PDG-PET更能体现MCI的预后情况。

也有部分学者尝试通过ERP来预测MCI的进展。Bennys等[13]进行的研究显示进展型MCI患者P300及N200潜伏期在基线时较稳定型MCI延长更加明显，而相应的波幅会更低，因此认为顶叶P300潜伏期以及额叶N200的波幅可能是MCI病情是否进展的预测指标，Newsome等[31]的研究则认为P300波幅降低预示病情进展的风险更大。在另一项采用脑脊液β淀粉样蛋白和ERP预测MCI进展为AD的研究中显示，MCI进展组中脑脊液β淀粉样蛋白水平更低，P300潜伏期也更长,提示联合观察脑脊液β淀粉样蛋白水平与P300潜伏期能提高对MCI进展为AD的预测能力[32]。然而，Papaliagkas等[19]的研究中却发现N200潜伏期延长能很好的预测MCI向AD的转化，甚至提出可以用N200潜伏期287 ms为界值预测MCI患者向AD转化，其敏感度和特异度分别达到100%和91%。Howe等[33]的研究也认为联合观察N200潜伏期、淀粉样物质β42以及脑脊液细胞色素C可以提高预测MCI患者向AD转化的准确性。Papaliagkas等[34]的研究将N200和P300的潜伏期及波幅的改变综合为N2-P3峰间指数来观察MCI认知损害的进展，该指数的计算方式为(N200+P300)波幅与(P300-N200)潜伏期的比率，该研究结果显示在评估认知功能损害的进展中该指数比ERP中任一单独的指标更加敏感。

综上可见，ERP为评估人的大脑认知功能提供了一种客观、灵敏、特异性较强的电生理学指标，现有研究均显示其对MCI患者认知功能损害的早期诊断、分类、预后判断具有重要的实用价值。因此，ERP测定有望成为大脑认知功能评定和病情监测的一项有效检查手段，推动认知功能相关疾病的研究。但是，目前关于MCI的ERP研究样本量均较小，各中心试验人群及实验条件存在差异，实验结果也未能达成一致。在未来的工作中，应该避免以上问题，设计科学的研究方案开展针对MCI的ERP研究。

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(本文编辑：邹晨双)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.02.013

通讯作者：黄光，Email：hsmmt@sina.com.cn

中图分类号：R741.044

文献标识码：A

文章编号：1006-2963 (2016)02-0134-04

(收稿日期：2015-03-19)