难治性肾病综合征的研究现状与进展

李炳徳 综述，张乐文 审校

（广西壮族自治区贵港市平南县人民医院 肾风湿内科，广西 贵港 537300）

现代医学对难治性肾病综合征的研究主要集中在发病机制、激素耐药机制及治疗对策等方面。越来越多的研究表明难治性肾病综合征发病具有一定的遗传学基础，一些相关基因及编码蛋白的质和量的改变参与了难治性肾病综合征的发病并可能导致原发性肾病综合征。目前研究主要集中在足细胞相关基因及编码蛋白、糖皮质激素（glucocorticoid,GC）及其受体相关基因和蛋白两方面。GC耐药机制除与传统的观点如病理类型不同、感染、严重高脂血症、免疫紊乱及炎症介质等因素有关外，亦与上述遗传学改变密切相关。本文就难治性肾病综合征目前的发病机制及治疗情况进行综述。

1 难治性肾病综合征病因

肾病综合征难治原因比较复杂，每例患者有不同难治原因。难治性肾病综合征既可能与患者自身疾病性质有关，也可能与遗传因素、治疗不规范等有关。

1.1 遗传因素

随着分子生物学不断发展进步，研究发现脂蛋白E基因多态性、Th1/Th2比值失衡、GRβ/GRα比值增加、糖皮质激素受体基因NR3C1异常突变、11-β-羟基类固醇脱氢酶2活性提高、足细胞相关蛋白编码基因异常突变等均与难治性肾病综合征发生密切相关[1]。近年来研究显示[2]，足细胞相关蛋白编码基因中的溶酶体相关膜蛋白2、磷脂酶Ce1、瞬时受体电位阳离子通道蛋白6、CD2AP、ACTN4、WT1、NPHS1以及NPHS2等单基因突变会造成激素抵抗性肾病综合征，是肾病综合征患者大量蛋白尿产生的重要原因，其中，ACTIN4基因突变可造成肾小球足细胞骨架蛋白r辅助蛋白4蛋白出现异常变化，CD2AP基因突变可造成CD2相关蛋白出现异常变化，NPHS1基因突变可造成肾小球足细胞Nephrin蛋白出现异常变化，NPHS2基因突变可造成肾小球足细胞Podocin蛋白出现异常变化。随着对肾病综合征遗传因素的研究逐步深入，难治性肾病综合征病因会得到更多发现。

1.2 疾病性质

病理研究显示[3]，对于肾活检结果为膜增生性肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化以及重度系膜增生性肾小球肾炎的肾病综合征患者，其对激素反应较差，在病情进展过程中较易发展成为难治性肾病综合征。同时，难治性肾病综合征也与肾脏ACEmRNA表达异常升高、肾小管间质、病理类型变化、肾小血管的病变严重程度、肾小管间质纤维化程度等因素有关。另外，肾病综合征患者出现各种感染也会导致自身对激素敏感性降低，而伴有急性肾损伤患者使得药物难以到达病灶，从而发展为难治性肾病综合征。

1.3 治疗不规范

治疗不规范多为激素使用方法不正确、激素维持时间较短、激素减量过快以及激素用量不足等因素，例如伴有肝功能障碍患者应使用甲基泼尼松龙，重度浮肿患者用药方式为静脉滴注；药物配伍不合理导致药效降低等。同时，患者用药依从性也会影响临床疗效。

2 难治性肾病综合征治疗原则

临床中，治疗难治性肾病综合征的主要原则为减少尿蛋白、利尿、改善血脂代谢及抗凝等。与其他肾病疾病不同的是，由于存在上述难治性病因导致临床疗效不满意。因此，对于难治性肾病综合征必须要解决上述病因，从而改善患者预后。对于出现急性肾衰竭的患者，要及时找出病因给予对症处理，尽快改善患者肾功能；对于伴有甲状腺功能减退症患者，适当加用甲状腺激素；对于伴有感染患者，要及时给予抗感染治疗；对于不同病理类型肾病综合征患者，要根据具体制定个体化治疗方案，可在激素治疗的基础上加用免疫抑制剂或烷化剂类药物治疗。另外，要做好患者用药指导，以提高患者用药依从性。

3 难治性肾病综合征药物治疗

3.1 烷化剂类药物

3.1.1 环磷酰胺 临床中，环磷酰胺联合激素是难治性肾病综合征的一个经典治疗方案，由于该方案效果确切，治疗费用低，目前仍然是治疗难治性肾病综合征的常用治疗方案。根据环磷酰胺的用药方式，可以分为每月给药、隔天给药和每天给药。马 玉华等[4]的研究中显示，通过对22例难治性肾病综合征患者给予环磷酰胺200 mg加入250 ml 0.9%氯化钠溶液静脉滴注，隔天治疗1次，连续用药3、4次，共治疗3个月，环磷酰胺剂量控制在1.8～2.5 g ；每隔2个月重复上述治疗，经过9个月治疗发现，完全缓解率达到了86.4%（19/22），部分缓解率为9.1%（2/22），提示单次小剂量间断环磷酰胺冲击治疗难治性肾病综合征疗效显著，且长疗程临床疗效更加显著。袁小强[5]分析了环磷酰胺冲击联合激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效，结果显示总缓解率为97.1%，显著高于常规激素治疗的79.4%，且不良反应发生率亦低于常规激素治疗方案。

3.1.2 氮芥 氮芥是难治性肾病综合征临床治疗中的一种常用药物，为高度活泼的双氯乙胺类烷化剂，进入机体之后，可形成乙烯亚胺离子，能够迅速与多种有机物质亲核基团进行相结合，从而发挥出烷基化作用。临床研究显示[6]，在低分子肝素治疗的基础上加用氮芥，可明显提高难治性肾病综合征的临床疗效，且显著改善了患者血脂代谢情况，但部分患者胃肠道反应较为明显。

3.2 免疫抑制剂类药物

3.2.1 环孢素A 环孢素A是一种具有高选择性的强效免疫抑制剂，进入体内后可有效抑制白细胞介素-2合成和受体表达，抑制干扰素-γ、白细胞介素-3和淋巴因子基因转录，抑制T淋巴细胞增殖。环孢素A可以显著提高肾小球基底膜孔径选择性和电荷选择性，通过促足突重建、降低分流滤过作用来降低肾病综合征患者蛋白尿水平[7]。环孢素A在器官移植中应用较广泛，目前也是治疗难治性肾病综合征的常用药物。陈荣全[8]的研究显示，在强的松治疗的基础上加用环孢素A 3 mg/（kg·d），疗程为24个月，血药浓度控制在150～200 μg/L，并根据患者病情及时调整用药剂量和血药浓度，治疗后发现总有效率为84%，24 h尿蛋白明显降低。林丽娟[9]的研究中则比较了环孢素A与环磷酰胺联合激素治疗难治性肾病综合征的疗效，治疗12个月后发现两种药物临床疗效和不良反应发生率并无明显差异。

3.2.2 来氟米特 来氟米特为异唑类免疫调节剂，具有较强的抗增殖活性，其作用机制主要为抑制炎性细胞附壁和游走，阻断或干扰细胞信号转导，抑制酪氨酸激活酶、二氢乳清酸脱氢酶活性和嘧啶代谢，从而表现免疫抑制作用。动物实验显示，来氟米特可明显减轻肾病综合征大鼠微炎症状态[10]。唐 晓君[11]分析了来氟米特联合小剂量激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效，结果显示联合组总有效率为90.0%，显著高于单用激素组患者。刘月侠[12]则比较了来氟米特和环磷酰胺治疗难治性肾病综合征的临床效果，结果显示来氟米特组临床疗效明显优于环磷酰胺组，且不良反应发生率较低。

3.2.3 吗替麦考酚 吗替麦考酚为一种新型免疫抑制剂，不仅抗体形成作用比较显著，而且对机体的细胞毒性比较轻，其作用机制为能够选择性抑制B淋巴细胞及T淋巴细胞的增殖，可抑制自身抗体的不断形成，还能抑制低黏附分子活性，还能够减轻炎性细胞的浸润程度，从而抑制机体炎症反应，从而缓解患者肾病症状[13]。一项IgA肾病大鼠实验表明，吗替麦考酚能够抑制系膜细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及平滑肌细胞增殖，同时还能够抑制肾间质纤维化病变，从而延缓肾功能的病变过程[14]。姜英松[15]的研究显示，吗替麦考酚酯联合小剂量激素治疗难治性肾病综合征的总有效率为90.0%，显著高于足量强的松口服治疗，且不良反应轻微。

3.2.4 他克莫司 他克莫司也是临床中常用的一种新型免疫抑制剂，能够抑制淋巴因子及受体表达，抑制T细胞的活化作用，从而进行免疫抑制。关 欣[16]分析了他克莫司对难治性肾病综合征患者临床疗效，经过6个月治疗后发现，治疗总有效率为90.0%，明显对照组的总有效率。最近一项关于他克莫司与环磷酰胺治疗难治性肾病综合征有效性和安全性的Meta分析结果显示，他克莫司的有效性明显优于环磷酰胺，但不良反应发生率基本一致，而且多以轻度胃肠道反应为主[17]。

3.2.5 利妥昔单抗 利妥昔单抗于1997年上市，早期多用于B细胞淋巴瘤的临床治疗，取得了显著疗效。近几年，随着对难治性肾病综合征的研究逐步深入，越来越多的研究显示B细胞在难治性肾病综合征发生及发展过程中起着重要促进作用。临床研究发现，利妥昔单抗主要是通过抑制B细胞增殖、诱导B细胞逐渐凋亡、补体介导的细胞毒作用以及依赖性细胞介导的细胞毒作用等方面作用来达到对B细胞靶向治疗的目的。国外研究显示，通过难治性肾病综合征患儿给予利妥昔单抗治疗1～4次后发现，22例患儿中有19例有效，3例无效，对19例有效患儿在治疗期间逐渐停用麦考酚酸酯、泼尼松，并进行了32个月随访，发现患儿病情持续缓解[18]。在国内一项关于利妥昔单抗治疗难治性肾病综合征的Meta分析发现，与他克莫司等其他免疫抑制剂类药物比较，在临床疗效方面利妥昔单抗并无明显优势。因此，关于利妥昔单抗对难治性肾病综合征患者临床疗效的影响，还需要开展多中心、大样本研究进一步证实。

总之，由于难治性肾病综合征病因较为复杂，对于该病的治疗是一个长期过程，需要根据患者具体病情制定安全有效的个体化治疗方案，以改善患者预后。

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