以高热为主要表现的菌阴性肺结核一例

沈楚婕　张伟　黄慧婷



·病例报告·

以高热为主要表现的菌阴性肺结核一例

沈楚婕张伟黄慧婷

510000 广州，广州中医药大学第一附属医院呼吸科

【关键词】菌阴性肺结核；不典型肺结核；诊断

肺结核是由结核杆菌引起的一种临床常见的呼吸道慢性传染病，多见于青壮年，其主要表现为低热、盗汗、乏力、食欲不振等结核中毒症状和咳嗽咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难等呼吸道症状，痰结核杆菌检查阳性有助于确诊。但临床上痰涂片阳性率低，加之不少患者临床症状不典型，胸部影像学病灶不明显，这往往容易造成误诊、漏诊，导致不必要的抗生素使用，使病情迁延和复杂化。我院2015 年5月收治1例以高热为主要临床表现的菌阴性肺结核，现结合文献复习分析如下。

病例资料

冯某，女，60岁，因“发热伴咳嗽咳痰2周”于2015年5月5日入院。患者于2015年4月22日起无明显诱因出现发热，最高体温39 ℃，伴咳嗽咳痰，色白质粘，无伴胸痛，无咯血，无呼吸困难，无咽痛。次日就诊于当地卫生所，查血分析：WBC 6.4×109/L，N% 80.4%，予静脉输液及口服药物等治疗(具体不详)后，发热时有反复，咳嗽咳痰症状缓解不明显，遂于4月27日至我院急诊，查血分析：WBC 7.7×109/L，N% 86.4%，胸片：心肺膈未见明显异常。予奥司他韦胶囊、酚咖片等对症处理后仍反复发热。5月4日再次来我院就诊，复查血分析：WBC 16.53×109/L，N% 92.4%，胸片提示：双下肺炎症。急诊予静滴头孢美唑钠2.0 g+左氧氟沙星0.6 g一次，并为进一步治疗入住我科。入院查体：T 37.3 ℃，R 21次/min，P 72次/min，BP 116/82 mmHg，神志清，呼吸稍促，双下肺叩诊浊音，听诊双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少量湿罗音，心腹部查体未见明显异常。实验室及影像学检查，血常规：WBC 10.88×109/L，N% 82.6%，PLT 520×109/L；PCT 0.42 ng/ml；感染四项：乙肝表面抗原2 336.24 IU/ml。相关抗原、呼吸道病原体八联检、结核痰涂片均为阴性。胸部CT提示：①双肺炎症，以双肺下叶为著，双肺尖少许纤维硬结灶；②肺气肿，纵膈内淋巴结钙化。支气管镜：双下肺基底段大量黄脓痰，黏膜充血水肿明显。治疗上予莫西沙星抗感染，同时辅以清热解毒、止咳化痰等对症处理。5月5日至9日间患者未见发热，咳嗽咳痰症状较前缓解，黄脓痰转为白痰。期间痰细菌培养结果回报：化脓链球菌(万古霉素，利奈唑胺敏感，喹诺酮类耐药)。但考虑患者无发热，症状较前改善，故未停用莫西沙星。患者于5月10日再次出现高热，均在夜间出现，热峰可达40 ℃。故结合痰培养及药敏结果，于5月12日起调整治疗方案，停用莫西沙星，改予万古霉素1.0 g，Bid抗感染，但患者仍见夜间高热，故于5月15日联用亚胺培南西司他汀0.5 g，Qid以加强抗感染力度。但患者仍以夜间高热为主，热峰可达41 ℃，伴汗出，至凌晨可自行退热，咳嗽症状不明显。期间检查结果回报：结核菌素试验(-)，T-SPOT(-)，G试验(-)，GM(-)，隐球菌抗原(-)。抗ENA抗体谱、血管炎三项、肥达+外斐试验、流感A+B、肺炎支原体抗体、体液免疫功能六项、甲功五项、外周血T淋巴细胞亚群均未见异常，复查胸部CT提示右上肺及双下肺肺炎较前吸收好转。5月19日再次行支气管镜检查：支气管黏膜充血明显好转，亚段少许胶冻样痰，深部痰培养(-)。虽多次追问患者病史，诉既往体健并无结核接触史，但结合患者症状、辅助检查及抗生素治疗无效等特点，仍高度怀疑肺结核。5月18日起调整治疗方案，停用万古、泰能，改予口服异烟肼 0.3 g，1次/d，利福平0.45 g 1次/d，吡嗪酰胺 0.75 g 1次/d，乙胺丁醇 0.75 g 1次/d，静滴左氧氟沙星 0.6 g 1次/d。期间病理结果回复：送检肺组织，可见少数纤维素渗出及机化灶形成，其中有数个类上皮细胞灶，似有小灶性坏死，淋巴细胞浸润，仅检少许细支气管黏膜组织，纤维组织增生。特殊染色均为阴性结果；组织改变为肺肉芽肿性炎症伴机化，符合肺结核。经治疗，患者热峰于20日起逐渐下降，5月22日起未再发热，咳嗽咳痰明显减少。最后诊断：肺结核(涂阴，初治)，双肺肺炎。

讨　论

以“菌阴性肺结核”及“不典型肺结核”为检索词检索CNKI数据库；以“smear negative pulmonary tuberculosis”及“atypical pulmonary tuberculosis”为检索词检索PubMed数据库，检索时间为2005年1月至2015年1月。共检索到中外文献482篇，有效个案报道文献20篇，包含病例36例，其中肺组织病理活检确诊10例，淋巴活检确诊4例，胸膜组织活检确诊1例，诊断性治疗有效确诊10例，病原学包括痰病原学及经支气管镜刷检物涂片查见抗酸杆菌确诊8例，胸部CT确诊3例。Nakiyingi等[1]报道个案1例，指出HIV阳性患者多存在菌阴性肺结核，GeneXpert(全自动病原体快速检测系统)有助于多重耐药结核的诊断。目前大量研究主要在于探讨胸部CT对不典型肺结核的诊断意义，并且在验证目前可选用的诊断方法可靠性的同时也在不断探索新的诊断手法[2-3]。如Kumar等[4]再次强调了支气管镜的实用性和安全性；Soto等[5]提出支气管刷检可提高涂阴性结核的阳性率；Coimbra等[6]验证了评分系统对HIV合并菌阴性肺结核患者的诊断具有一定可行性。针对菌阴性肺结核我们的体会有以下几点：

一、重视肺结核的排查

肺结核是临床常见的呼吸系统传染性疾病，近年来其发病有上升的趋势，而且菌阴性肺结核及不典型肺结核比例增多，临床误诊漏诊情况并不少见，因此，重视肺结核的排查尤为关键，特别是反复咳嗽咳痰2周以上，伴有不明原因发热，常规抗感染治疗效果不理想的患者，更要提高结核排查的警惕性[7]。

菌阴性肺结核为3次痰涂片及1次培养阴性的肺结核，其诊断标准目前沿用2001年中华医学会结核病分会颁布的《肺结核诊断和治疗指南》[8]。而不典型肺结核是指痰结核菌阴性且不具备肺结核典型症状、体征及影像学表现的肺结核，二者均是临床上导致误诊、漏诊的主要原因[9]。因此，为提高肺结核的诊出率，除了依靠临床表现外，更应重视实验室检查、影像学检查、纤维支气管镜、病原学及病理学检查。本例患者符合菌阴性肺结核的诊断，诊治过程中能及时完善相关检查，尽管相关检查项目未能明确病因，但起到排他作用。如呼吸道病原体八联检以排除病毒及不典型致病菌引起的呼吸道疾病，胸部CT及相关抗原检查以排除恶性肿瘤，抗ENA抗体谱、血管炎三项、体检免疫六项以初步排除自身免疫性疾病，从而最终缩小诊断范围，协助明确病因。

二、合理分析结核相关检查的诊断价值

目前临床常用的结核辅助检查主要有痰涂片抗酸染色，痰培养，PPD皮试，结核抗体检测，结核DNA检测，结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT. TB)等。但各辅助检查检测阳性率有限，且部分检查阳性结果并不能作为结核的诊断标准，而阴性结果同样不能排除结核可能，故临床上需综合分析各检查的诊断价值。痰涂片抗酸染色特异性高，但敏感性仅有20%～80%，需通过多次留痰以提高检出率，而目前逐步发展的发光二极管荧光显微镜在敏感性及成本、操作、定性检测上均优于传统抗酸染色，故WHO推荐其可作为抗酸染色的替代方法。痰培养是诊断结核最敏感的检查，对于菌阴性肺结核及耐药性肺结核的诊断更为关键，但是培养阴性也不能完全排除结核可能，微量杆菌致病、抽样误差及技术问题等都会造成痰培养阴性，此时需结合相关临床特征及其他检查以排除[10]。抗结核血清检测是协助诊断结核的方法之一，但其敏感性及特异性有限[11-12]。PPD皮试强阳性往往提示活动性肺结核可能，但其假阳性率高，尤其属结核高发区的我国，人们普遍接种卡介苗，因此并不能明确区分是结核杆菌感染引起或是疫苗接种致敏或是非结核分枝杆菌所致，而且PPD皮试阴性并不能完全排除结核可能[13-14]。干扰素-γ检测是利用酶联免疫吸附法(ELISA)或酶联免疫斑点(ELISPOT)法检测人体再次接触结核分枝杆菌后释放的干扰素-γ的浓度或细胞数量，不受卡介苗接种的影响且有较好的特异性[13]，其中T细胞免疫斑点试验(T-SPOT. TB)是目前γ-干扰素释放分析诊断结核感染的最主要的方法之一，在低风险结核感染人群中有较高的效价，但由于潜伏性结核感染的干扰，在高风险人群中的诊断意义却是有限的，不少研究证明T-SPOT敏感性明显高于TST试验，但必须注意T-SPOT假阴性、假阳性患者的存在和鉴别[15-18]。

三、规范使用抗生素的重要性及诊断性抗感染治疗

菌阴性肺结核临床上最容易误诊为肺炎，此外，喹诺酮类药物也可能掩盖肺结核的病情，从而影响其诊出率，因此对于不明原因发热的患者，应避免使用喹诺酮类药物，以免误导疾病的诊治。但临床上喹诺酮类药物又是社区获得性肺炎的选用方案之一[19]。因此如何合理、规范选用抗生素是诊断及治疗的关键。而本例患者由于入院胸片提示双肺肺炎，急诊予以左氧氟沙星治疗后有一定疗效，故入院后沿用莫西沙星，治疗后体温下降，炎症指标较前改善，胸片及胸部CT提示部分渗出灶有所吸收，使临床医生误认为肺炎抗感染治疗有效。但随后患者再次出现高热，当时考虑抗感染力度未够，遂改予万古霉素及泰能以提高抗感染强度，但治疗效果不明显，最终病理活检确诊为肺结核。可见，当诊断不明确，伴不明原因发热，多次细菌培养未能找到病原体并高度怀疑肺结核的患者，不应首选喹诺酮类药物，但当明确为肺结核且为耐药性肺结核，喹诺酮又是推荐联合用药之一[20]。除此之外，有相关的研究报道指出，肺结核多合并下呼吸道感染，其中致病菌多为G-菌及真菌，而亚胺培南对于合并感染及耐药性结核均有一定疗效，因此当诊断尚未明确时，亚胺培南的使用也往往容易影响疾病的诊断[21-22]。本例患者治疗初期既使用了呼吸喹诺酮类药物，后期又选用了亚胺培南，均是掩盖病情的原因。因此，当未完全排除肺结核，又怀疑社区获得性肺炎时，抗生素可考虑选用大环内酯类及β内酰胺类，不推荐首选喹诺酮类[23]。而当病变未见明显好转时，不要盲目地从增强抗感染力度着手，应及时排除其他疾病，避免病情延误。但是不可否认，在获得病原学、病理学或其他有力证据之前，为明确诊断，根据临床表现、影像学特征、实验室检查及其他辅助性诊断资料选用适宜的抗菌药物进行经验性抗感染治疗是必要的。但必须明确诊断性抗感染治疗的适应证、方法及注意事项，注意其不良反应及防治方法[23]。

四、重视影像学对肺结核诊断的意义

本例患者胸部CT提示双肺炎症，以双肺下叶为著，双肺尖少许纤维硬结灶，经抗感染治疗后下肺渗出灶较前吸收，临床医生考虑治疗有效，但忽略了双肺尖纤维硬结灶为陈旧性肺结核可能，当患者再次出现发热时，很有可能为结核潜在病灶被激活。复习患者影像学可以发现，经诊断性抗痨治疗后，双肺尖病灶有所改变，提示病灶为活动性。其次，双下肺大片实变，边界呈毛玻璃影，且可见支气管扩张征象，提示患者既往可能有支扩病史，而支扩患者由于抵抗力下降容易合并结核分枝杆菌的感染。

影像学表现尤其是胸部CT对肺结核的诊断有着重要意义，在肺结核病变过程中，其基本的病变影像表现主要包括渗出、增殖、干酪性病变、空洞、纤维化及钙化[2]。部位及形态的不典型往往容易导致结核的误诊、漏诊[3]。动态观察影像学变化有利于疾病的排除。如病灶在一个月内完全吸收，提示结核可能性不大，由于肺结核为慢性炎症，病灶吸收一般较为缓慢，多不能在一个月内完全吸收[24]。肺结核在影像学上表现复杂多变，容易与肺部炎症、原发性肺部肿瘤、转移瘤等疾病的影像表现相混淆，但仔细对比鉴别，仍然存在一定的差异，因此必须重视影像学的检查及阅片的质量。

肺结核是临床常见的肺部传染性疾病，如何提高诊断率，防止误诊、漏诊是每个临床医师需克服的难关。区别于典型的肺结核，菌阴性肺结核及不典型肺结核缺乏明显的症状、体征及影像学表现，使临床诊断有一定难度。特别是加强结核病的防控工作[25]。不规范的抗生素使用更可能掩盖病情，延误诊疗，相关实验室检查的不及时完善或错误分析会使诊断产生偏差，而影像学分析的不细致同样也会导致误诊、漏诊的发生。因此，及时完善各项检查、合理分析其诊断意义、适时选用诊断性抗感染治疗及诊断性抗结核治疗，重视病理学、病原学的确诊意义等，是及早明确诊断、为患者解除病痛的关键。

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(本文编辑：黄红稷)

沈楚婕，张伟，黄慧婷. 以高热为主要表现的菌阴性肺结核一例[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(3)： 344-346.

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.031

通讯作者：张伟，Email: 13610208961@163.com

中图法分类号：R562

文献标识码：B

(收稿日期：2015-09-25)