临床诊断肺静脉闭塞病一例及文献复习

徐静　胡明冬　刘曦　李琦　王建春　秦浙学



临床诊断肺静脉闭塞病一例及文献复习

徐静1胡明冬1刘曦2李琦1王建春1秦浙学2

400037 重庆，第三军医大学新桥医院 呼吸内科1、心血管内科2

【关键词】肺；肺动脉高压；肺静脉闭塞

肺静脉闭塞病(pulmonary venoocclusive disease, PVOD)在临床上较为罕见，据法国的注册数据人群发病率为0.1～0.2/100万人，易被误诊及漏诊，但实际发病率可能高于该数据。目前我国公开文献报道的病例数小于10例。PVOD是一种以肺动脉高压为表现，肺毛细血管后微静脉或小静脉出现闭塞的疾病。该病明确诊断需要通过病理活检，但患者发病时病情往往较重，肺活检风险较高而使确诊率下降。临床上，一般通过患者胸部高分辨CT，肺功能、血气、右心导管、支气管肺泡灌洗等检查作出临床诊断。

现介绍我院临床诊断的PVOD 1例，并结合文献复习，以提高临床对PVOD的识别，降低误诊率。

临床资料

患者，女性，17岁，因“进行性劳力性气促2年，加重3月”入院。患者2年前无明显诱因出现体力活动后(如跑步、提重物)胸闷、气促、咳嗽，休息数分钟症状可逐渐缓解，初未在意，后症状逐渐加重，严重时出现呼吸困难，先后在当地多家医院就诊，予以“抗感染、止咳、强心、利尿”等治疗后症状时轻时重。3月前开始出现夜间阵发性呼吸困难，外院胸部CT提示：双肺气肿，双肺散在透光度减低，见磨玻璃影。肺功能检查提示通气功能正常，支气管舒张试验阴性。心脏超声：三尖瓣轻度反流，肺动脉高压形成，估算肺动脉压51 mmHg。1 d前患者因呼吸困难持续不缓解，药物治疗无效，当地医院给予气管插管后转入我院ICU。既往体质一般，月经史、家族史无特殊。体格检查：体温38.6 ℃，脉搏133次/min，呼吸24次/min，血压122/90 mmHg。嗜睡(舒芬太尼镇静),气管插管术后，头颅五官、皮肤及黏膜未见异常。淋巴结未扪及肿大。口唇无发绀，颈静脉充盈，颈静脉回流征阳性。双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿啰音。心律齐，P2>A2，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。其余查体未见异常。

辅助检查：血气分析(氧浓度60%)：pH 7.30，PaCO233.80 mmHg，PaO2105.40 mmHg，SaO297.9%，氧合指数175 mmHg。胸部CT：双肺多发絮状、斑片状密度增高影。肺功能检查：通气功能正常，支气管舒张试验阴性。心电图：窦性心动过速，电轴右偏，ST-T改变。心脏彩超：右房、右室增大，右室流出道及肺动脉增宽，重度肺动脉高压，三尖瓣轻度反流，肺动脉瓣局限性反流，压差65 mmHg，心内未见分流，左室舒张功能减退不除外。肝功：丙氨酸氨基转移酶(ALT)2 540 IU/L，门冬氨酸氨基转移酶(AST)3 417 IU/L。

入院诊断：1. 肺动脉高压？2. 重症肺炎？3. Ⅰ型呼吸衰竭 4.右心功能不全？5. 肝功能不全；6. 代谢性酸中毒治疗及预后：入科后予以有创呼吸机辅助通气，抗感染、营养心肌、舒张支气管平滑肌、强心利尿、保肝等治疗，症状逐渐缓解，第3天拔除气管导管，无创呼吸机序贯治疗。床旁复查心脏超声提示右房、右室增大，二尖瓣、三尖瓣均可见少量反流信号，压差34 mmHg。胸片提示双肺多发斑片影较前有所吸收。肺通气和肺灌注显像未见明显异常。超声：右侧胸腔积液，肝胆脾、双肾二维彩色多普勒超声未见异常。抗核抗体谱、风湿系列、抗心磷脂胆碱阴性。下肢血管超声未见异常。因病情好转转至普通病房，9 d后因病情再次加重，出现气促、端坐呼吸，咳大量粉红色泡沫样样痰，心率加快，继而出现意识障碍，血氧饱和度、血压、心率进行性下降，立即予以气管插管，有创呼吸机辅助通气，心肺脑复苏，纠酸、强心、护胃及纤支镜下等治疗(吸出淡红色水样分泌物共计200 ml，)病情一度有好转，持续抢救，2 h后心率、血氧饱和度再次下降，经抢救无效死亡。

讨　　论

PVOD是一种少见、恶性的肺动脉高压病，约占肺动脉高压的5%～10%，据此推断其人群发病率(0.1～0.2)/100万人，因易被误诊为特发性肺动脉高压，其实际发生率可能较此更高[1]。PVOD较特发性肺动脉高压恶性度更高，其1年死亡率高达72%[2]。上海市肺科医院统计了5例PVOD患者，其中4例均在确诊后2年内死亡，另有1例随访5月，但后续随访结果不明。

PVOD发生可能与肺微静脉内皮细胞损伤有关，但具体发病机制不详。PVOD主要病理改变累及肺毛细血管后微静脉、小静脉，其病理特征是出现内膜增厚、中膜弹力纤维增厚、纤维组织增生，进而出现管腔狭窄、管腔梗阻；引起肺小静脉广泛狭窄及闭塞，肺动脉压力增高。

PVOD的确切病因尚不清楚，但已发现多种致病因素。已知烟草暴露率在PVOD患者中较高[3-4]。 其它因素包括感染尤其是HIV[5]、肿瘤[6]、化学毒物、放化疗、自身免疫性疾病、结缔组织疾病、血栓栓塞症，器官移植等[7]。部分患者出现骨形成蛋白BMPR2突变或SMAD4突变，提示遗传因素同样可能参与PVOD发生[8]；新近研究发现EIF2AK4突变也同样参与PVOD的发生[9]。

PVOD因临床表现和特发性肺动脉高压相似。其发病至被诊断时间差异较大，在成人平均时间为49个月[10]，而儿童则为21个月[11]。其主要临床表现为进行性加重的劳力性呼吸困难及活动耐力下降，可伴有胸痛、咳嗽、晕厥、咯血、杵状指及胸腔积液；劳力性晕厥也可发生[11]。随着病情进展可出现右心衰相关症状及体征。查体可见心脏P2音亢进和收缩期三尖瓣反流杂音等肺动脉压增高等体征，肺部可有湿啰音[2]。

血流动力学检测有助于PVOD诊断。肺毛细血管楔压测量的为肺小动脉，反映的是肺大静脉压力和左心房压力。而PVOD为毛细血管后阻塞，导致毛细血管压力升高，但没有使PCWP增加。因此，PVOD患者肺毛细血管楔压(PCWP)正常或者偏低[12]，可鉴别继发于大的肺静脉阻塞或狭窄、左心房相关肺动脉高压。

影像学检查尤其是胸部高分辨CT有助于PVOD诊断。胸部高分辨CT典型特征为:小叶中央型磨玻璃影，小叶间隔线增粗，纵膈淋巴结肿大[13]。有研究表明，有2种或全部上述胸部CT表现，诊断PVOD的敏感性为75%和84%[4]。需要指出的是，PVOD可以没有上述任何胸部HRCT表现。超声心动图有助于初步判断动脉性肺动脉高压(PAH)患者，评估三尖瓣反流及测定肺动脉高压，临床中常以肺动脉压力大于35 mmHg或40 mmHg来确定PAH。肺功能检测有助于评估患者病情，但PVOD因弥漫性肺泡内渗出，而较特发性肺动脉高压(IPAH)氧分压更低。

肺活检是确诊PVOD的金标准。肺穿刺活检或外科活检风险均较高，尤其是患者往往有重度肺动脉高压及右心衰时，故而临床实践中活检比例较低。通常，诊断需要结合病史、血流动力学、心脏超声、胸部HRCT，然后进行临床诊断。由于多数PVOD患者行肺活检风险较高，因此，近年来，针对该病的无创新诊断方法也在不断研究中。根据患者常由于肺泡出血，采用支气管镜肺泡灌洗，发现在PVOD患者中含铁血黄素巨噬细胞百分比增高[14]；在PVOD患者痰液中也发现含铁血黄素巨噬细胞百分比较其他种类肺动脉高压增高[15]。这些研究结果提示，痰液或支气管灌洗液含铁血黄素巨噬细胞比例增高，可能对PVOD的诊断有一定的提示意义。

本例患者已明确患有肺动脉高压，形成原因不能明确，根据《2010年中国肺高血压诊治指南》[16]，从肺动脉高压形成原因来分析: ①左心相关性肺动脉高压：患者心脏彩色超声无异常，可以排除；②慢性血栓栓塞性肺动脉高压：患者肺通气灌注扫描正常，下肢血管超声未见栓子，可排除；③肺部疾病和或与缺氧相关性肺动脉高压：年轻女性患者，既往无相关支气管、肺部疾病，可排除；④多种机制未明所致肺动脉高压：无血液系统疾病，代谢性疾病、肿瘤、结节病等病史，无该诊断依据。因此该例患者需首先考虑动脉性肺动脉高压，其分型为：①特发性肺动脉高压(原因不明)；②遗传性肺动脉高压：仔细询问病史，患者家族中无相同病例；③药物和毒物所致肺动脉高压：无相关药物使用史，亦无毒物接触史；④疾病相关性肺动脉高压：无结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高压、先心病、血吸虫病依据，可排除；其次考虑为肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤样增生症：患者为青年女性，既往无病史，主因“进行性劳力性气促2年，加重3月”就诊，查体颈静脉充盈，颈静脉回流征阳性。P2>A2。胸部CT提示双肺散在透光度减低，见磨玻璃影。心脏彩超提示右房、右室增大，右室流出道及肺动脉增宽，重度肺动脉高压，三尖瓣轻度反流，肺动脉瓣局限性反流，压差65 mmHg，心内未见分流。本例患者因其基础情况较差，活检风险较高，家属不同意行肺活检，未取得病理学依据。结合上述病情，排除相关IPAH等疾病，临床考虑PVOD。

PVOD的治疗上目前无明确有效药物治疗方案。一般治疗包括：氧疗、戒烟、强心、利尿、抗凝。吸氧可改善患者低氧血症，利尿强心有助于改善患者右心功能；抗凝治疗可减少微血管血栓形成，但由于同时PVOD有隐匿性肺泡出血，对抗凝治疗的收益及风险尚缺乏系统性评估，需谨慎使用。靶向性肺动脉高压治疗药物目前在PVOD中的使用存在争议，其疗效尚不能肯定。靶向肺动脉高压药物包括血管扩张剂前列环素、磷酸二酯酶抑制剂及内皮素受体抑制剂等。机制上，上述扩张药物可扩张肺动脉及毛细血管阻力前动脉，而对肺静脉作用较弱，因此可导致肺血流量增加，有加重肺毛细血管静水压的风险，患者可出现肺水肿。急性肺血管扩张实验可用于检测钙离子阻滞剂对肺动脉高压的效应，但在PVOD患者中，几乎所有患者都会出现急性肺水肿。这一现象提示，PVOD患者中可能需要避免使用钙离子拮抗剂。 但是，有文献报道，静脉给予依前列腺醇[13]、吸入依洛前列腺素、口服西地那非[17-19]以及口服波生坦[19]可改善患者临床症状，但上述现象仅属于个案报道，尚需要进一步临床研究。

已知对PVOD的疗效明确的治疗方案是肺移植。由于其他治疗方案疗效不确定及效果不佳，对于诊断或疑诊PVOD患者，宜尽早准备肺移植。上述药物治疗及生命支持治疗可作为患者肺移植前的过渡治疗。

总之，PVOD是一种罕见的心肺血管疾病，而其临床特征不特异，易被误诊为IPAH。肺活检率低，确诊难度较高，但可结合病史、胸部HRCT、心脏超声、右心导管、PCWP检查除外其他心源性相关疾病，做出PVOD临床诊断，缓解其临床症状，为肺移植争取时间。

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(本文编辑：王亚南)

徐静，胡明冬，刘曦，等. 临床诊断肺静脉闭塞病一例及文献复习[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(3)： 315-317.

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.021

基金项目：国家自然科学基金项目资助(81270115)

通讯作者：秦浙学，Email: zhexueqin@126.com

中图法分类号：R563

文献标识码：B

(收稿日期：2016-02-02)