雾化吸入在慢性阻塞性肺疾病中的治疗进展

曹景兰　华毛　冯喜英　关巍　马维秀　孙学艳



雾化吸入在慢性阻塞性肺疾病中的治疗进展

曹景兰1华毛2冯喜英2关巍2马维秀2孙学艳1

810001 西宁，青海大学研究生院1

【关键词】沙丁胺醇；异丙托溴铵；布地奈德；雾化吸入；肺疾病，慢性阻塞性

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种常见的慢性疾病，以持续气流受限为特征，多种致病因素包括环境和体内因素均可诱发[1-3]。病理表现为气道、肺部实质、肺部血管炎症反复发作，迁延不愈，疾病呈进行性发展[4]，进而引起气道结构改变和黏膜纤毛功能障碍，导致不可逆性气道损伤，最终导致肺功能不断下降[5]。近年来，随着吸烟人群的扩大及空气污染如PM2.5的日益加重，COPD患病率不断攀升，据“全球疾病负担研究项目(the global burden of disease study)”估计，2020年COPD将位居全球死亡原因的第3位[6]，COPD的高发病率目前已成为全球不可忽视的公共卫生问题。

多数COPD患者都会经历急性加重期，表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难比平时加重或痰量增加或成脓性痰，严重影响患者的生活质量[7]。COPD虽为不可治愈性疾病，但却是可以预防和治疗的，目前药物治疗的目的是减轻患者临床症状，缓解或阻止其肺功能下降，阻止疾病发展，改善生活质量。雾化吸入是目前肺部及支气管疾病治疗的新方法，因其具有直接作用于肺部和支气管，能有效抑制气道炎症、迅速缓解呼吸困难症状的优点，而且通过此方式给药外周器官药物残留少，全身副作用小，故广泛应用于临床，临床实践及大量研究报道均已证明雾化吸入可明显改善肺部疾病患者病情。目前临床所用雾化吸入药物种类及其使用方法较多，如单一使用或是两种药物联合使用，或是多种药物联用，所起临床效果也不尽相同。另外，雾化吸入装置的不同对药物的发挥及临床效果也起着一定的影响。现就国内外对部分临床常用雾化吸入药物及雾化吸入装置等方面的相关报道进行综述，并对现存的问题加以分析总结，提出相关建议，希望能对临床用药起到一定的指导意义，进而提高临床用药的安全性及有效性。

一、 雾化吸入优点

雾化吸入可以将药物分解成一般直径在5 μm以下的细小均匀颗粒，从而使药物更易于沉积在患者的肺部，直接、迅速发挥药物作用，同时避免了对肺外器官的影响，减少全身不良反应[8]。Becker等[9]研究发现，COPD患者长期使用雾化吸人不仅不会造成肺功能下降，反而有可能改善患者健康状况。

二、雾化吸入药物

支气管舒张剂是控制COPD症状的重要治疗药物，GLOD指南将支气管扩张剂作为治疗COPD的一线用药[10]。临床常用吸入性支气管扩张剂主要包括抗胆碱能药和β2受体激动剂等。

1. 抗胆碱能药: 由于抗胆碱能药物对中央气道及外周气道均有作用，尤其对大气道的作用较强，从而使得气道黏液分泌受抑制，气喘症状、肺功能得到改善[11]。临床常用吸入性抗胆碱能药有异丙托溴铵、噻托溴铵等。其中异丙托溴胺属于短效胆碱能受体阻滞剂，通过抑制乙酰胆碱的释放，从而阻断大、中气道上的平滑肌M3受体，引起支气管平滑肌舒张、抑制炎症因子的释放，并减少黏液分泌，改善支气管炎症。而噻托溴铵为长效吸入性抗胆碱能药物，选择性作用于M1、M3受体，起到扩张支气管的作用并有减少气道分泌物的作用[12]。临床研究表明噻托溴铵可维持较长的药效时间，而且在首次应用后的30 min可使患者的肺功能得到改善，在连续性应用1周后就可达到其药效学的稳态，因而具有起效快、可维持较长的药效时间的特点[13]。另外，在老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者中，噻托溴铵的应用后具有良好的治疗效果，患者的用药依从性可以得到显著提高[14]。国内外有多种药物疗效性、安全性的比较研究，噻托溴铵具有特异的强大的抗胆碱作用，但相比于异丙托溴铵，其有较高的不良反应发生率[15]。

2. 吸入性β2受体激动剂: Black等[16]的研究认为β2受体激动剂除了可松弛平滑肌细胞，还可抑制平滑肌增殖、抑制肥大细胞释放炎性介质如组胺、抑制嗜酸性粒细胞、抑制细胞外基质释放成纤维细胞，防止气道重塑。

硫酸沙丁胺醇是目前临床上应用较多的短效选择性β2-受体激动剂，其通过雾化吸入的方式，起效快，15～30 min即达到峰值，持续疗效可达4～5 h，能快速有效的兴奋气道β2受体，松弛支气管平滑肌，并能通过抑制肥大细胞释放组胺而达到抗组胺作用[17]。

3. 糖皮质激素: 多数学者认为COPD的发病机制是氧化应激以及多种细胞因子的相互作用导致的慢性炎症[18]。糖皮质激素改善气道炎症、缓解COPD气流受限的机制是抑制炎症介质的生成和释放，从而减轻呼吸困难、咳嗽、气短等症状，已被列为慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)规范性治疗措施的用药[19]。

COPD全球防治策略和我国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》均推荐吸入糖皮质激素治疗[20]，建议FEV1<50%预计值及反复加重的患者可考虑长期吸入激素治疗。在治疗气道炎症性疾病方面，吸入性糖皮质激素和全身使用激素的疗效无明显差异[21]。且有报道认为，雾化吸入布地奈德不仅可以降低气道阻力，而且在改善血气指标、缩短住院时间方面有显著效果[22]。另外监督患者治疗后彻底漱口，从而可将吸入糖皮质激素后的口咽部不适、口腔真菌感染等局部不良反应降至最低。

布地奈德作为目前FDA批准唯一可雾化吸入的糖皮质激素，具有高亲脂性、适当的水溶性、肺内沉积率高、肺内停留时间长等特点[23]，有较高的糖皮质激素受体结合力，生物利用度小，系统性吸收可以忽略不计,因而系统性不良反应较小，可替代全身性皮质激素使用[24]。研究显示，常规治疗联合雾化吸入布地奈德治疗后，患者的临床症状、血气指标及肺功能均改善明显，且不良反应较小[25]。

4. 其他药物: 研究表明中药雾化吸入剂在肺部及呼吸道疾病的治疗上存在一定的优势[26]，然而目前国内仍缺乏对有关中药雾化吸入制剂的可吸入性评价的报道，且临床上对其雾化剂使用方法、雾化器规格及其安全性的合理评价体系尚缺乏统一的标准。

三、联合雾化治疗

在COPD患者的治疗方面，临床上多推荐联合吸入药物方法[27]。临床常用的吸入剂复方异丙托溴铵溶液，其为异丙托溴铵和沙丁胺醇的复方制剂，其叠加作用于肺部的M-受体及β2-受体，相比于单一使用，两者联用起效时间缩短、作用时间延长，通过扩张大、中、小气道，从而产生的强大的支气管舒张作用[28]。另外，异丙托溴铵的作用只是局限于肺部扩张支气管，而沙丁胺醇通过作用患者的主支气管及外围气道的平滑肌，两者联用能够有效的拮抗支气管收缩进而起到舒张支气管的作用[29]。对中重度患者的对照试验显示，两者联用的支气管扩张效应优于单一制剂的使用[30]。

GOLD指南中推荐重度COPD患者长期吸入糖皮质激素和β2-激动剂[6]。研究表明联合吸入糖皮质激素及β2受体激动剂能有效减轻COPD患者急性发作，缓解临床症状[10]。AECOPD患者联合应用支气管扩张剂与糖皮质激素，不仅可以有效降低炎症反应，而且可以降低患者的气道阻力，从而有效改善患者的症状[31]。另外，布地奈德可以上调提高β2-受体数量及敏感性，而β2受体激动剂具有升高患者糖皮质激素受体的敏感性从而起到加强糖皮质激素的抗炎功能的作用。研究发现经沙丁胺醇和布地奈德雾化治疗后，COPD患者的肺功能指标如FEV1、FEV1/预计值、FEV1/FVC均较前明显升高，且两者联用无明显不良反应[32]。

四、不同的雾化装置对COPD的疗效

雾化吸入时雾滴直径的不同，药物在支气管及肺组织的沉降部位也不同。由于COPD患者支气管内分泌物增多，不利于药物的沉积。因此，不同的雾化器导致药物在肺内沉积量不同，从而影响临床疗效。临床常用雾化吸入器主要有超声雾化吸入器、射流雾化吸入器。

超声雾化吸入器由于超声雾化治疗时，因其雾化时吸入的水蒸气较多，因而稀释了氧气，可导致患者一过性PaO2降低，而且过多的水蒸气会引起COPD患者气道内壁痰栓湿化膨胀，导致气道阻力增加。另外，由于超声雾化所产生雾化颗粒较粗，相当一部分药物沉积到上呼吸道，因而药物无法到达小气道及肺内，同时也会增加气道阻力。

射流雾化吸入器，以压缩空气的高速气流为动力，相比于超声雾化器，可将吸入药物气化成直径<5 μm以下微小颗粒[33]，因而可到达下呼吸道和肺部，而且由于雾粒直径小、气流柔和，对呼吸道刺激小。此方法不仅能够提高患者的SaO2，同时由于其需要的液量较少，对氧浓度的影响较小，也不易导致气道内痰栓吸湿膨胀。另外，药物更容易输送到深部肺组织，进而降低气道阻力，因此，其临床疗效优于超声雾化、空气压缩雾化，值得临床推广使用[34]。

五、总结

雾化吸入是呼吸系统疾病治疗的新方法之一，因其使用简单、疗效迅速、全身副作用小等优点被广泛使用，目前已较广泛的使用于肺部及支气管疾病的治疗，并已证实药物联合使用，其疗效明显优于单一药物的使用。

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(本文编辑：王亚南)

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DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.030

通讯作者：华毛，Email: 13997239041@163.com

中图法分类号：R563

文献标识码：A

(收稿日期：2015-12-20)

810001 西宁，青海大学附属医院呼吸科2