血液生物标志物对慢性阻塞性肺疾病临床应用价值的研究进展

冯恩志　杨生岳　黄宁侠



血液生物标志物对慢性阻塞性肺疾病临床应用价值的研究进展

冯恩志杨生岳黄宁侠

810007 西宁，解放军第四医院兰州军区呼吸内科中心

【关键词】肺疾病，慢性阻塞性；血液；生物标志物；临床应用

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以持续气流受限为特征的可治性疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎性反应增强有关[1]。由COPD患者痰液、支气管灌洗液、呼出气冷凝液中检测的生物标记物常常只能反映气道局部炎症变化情况，而从血液检测的生物标志物不仅能较好地反映COPD患者系统性炎症情况，而且也能为临床评估患者急性加重的风险、急性加重的严重程度、指导治疗和判断预后提供较为客观的依据，有助于COPD患者的诊治与管理。现就血液生物标志物对慢性阻塞性肺疾病临床应用价值的最新研究进展进行综述。

一、血液生物标志物在COPD急性加重诊断和风险预测中的应用价值

COPD频繁急性加重与患者的生活质量进行性下降、病情较快进展和病死率增加明显相关，目前认为频繁急性加重的患者是独特的亚型人群。对这种频繁急性加重的亚型人群采用血液生物标志物进行预测并针对性干预，能一定程度减轻急性加重所造成的不良预后。血液生物标志物作为全身系统性反应的重要标志并与炎症反应有良好的相关性，可为COPD急性加重的诊断和急性加重风险的预测提供可靠依据。

血清γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamine transferase, γ-GGT)、可溶性尿激酶典型纤溶酶原激活物受体(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor, su-PAR)和血浆视黄酸受体-α(retinoic acid receptor-alpha, RAR-α)在辅助诊断COPD急性加重中有一定意义。有研究发现，在肝胆功能正常的COPD急性加重期患者中，血清γ-GGT水平明显增高，且与C-反应蛋白(C-reactive protein, C-RP)呈正相关，同时以血清γ-GGT浓度29U/L为临界值，诊断COPD急性加重的特异度为70.1%，灵敏度为62.8%，ROC曲线下面积为0.66，说明该指标是评价COPD急性加重的有用指标[2]。su-PAR是一类在感染或炎症时分泌的糖蛋白。血清su-PAR水平在COPD患者特别是在GOLD Ⅲ～Ⅳ级患者中显著增加，可作为COPD稳定期病情严重程度的评估指标。同时su-PAR在评估COPD急性加重方面优于C-RP，且与1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)相关[3]。RAR-α曲线下面积为0.844，临界值为0.154 ng/ml时，预测COPD患者入院的灵敏度为71.4%，特异度为92.8%。该指标可预测COPD急性加重或入院治疗[4]。

肺表面活性物质-D(pulmonary surfactant-D, SP-D)、C-RP、纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation products, FDP)和粒细胞计数对预测和监测COPD患者急性加重具有一定意义。在GOLD Ⅲ～Ⅳ级COPD患者中血清SP-D水平显著升高，在6个月的随访后发现，血清SP-D水平与急性加重呈正相关，表明血清SP-D水平可作为预测COPD急性加重的特异性生物标志物。对一组6 574例大样本COPD患者的前瞻性研究发现，C-RP、FDP及粒细胞计数3项同时升高(分别>3 mg/L、14 μmol/L、9×109/L)与急性加重的风险度相关，但与COPD分级无关[5]。Moberg等[6]对423例COPD患者作了平均3年9个月随访，随访期间149例患者死亡(35.2%)，244例患者(57.7%)至少一次因COPD急性加重住院，粒细胞计数升高与急性加重住院治疗有显著相关性。Mannino等[7]研究了6 376例COPD患者血浆FDP，以>350 mg/dl为升高，发现FDP升高与COPD急性加重的风险及死亡风险增高显著相关。

二、血液生物标志物在COPD急性加重患者病原学诊断中的应用价值

感染是 COPD急性加重的主要原因，明确感染的病原体对其及时治疗极为重要。目前对病原体的诊断主要依靠痰标本的培养，但此种检测方法需要时间较长，不能及时为临床治疗提供帮助。近年研究发现，有些生物标志物有助于COPD急性加重患者的病原学诊断。

血清胰石蛋白/再生蛋白(pancreatic stone protein/regenerating protein, PSP/reg)和髓系细胞表达触发受体-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1, sTREM-1)对COPD患者感染的病原体有辅助诊断价值，能帮助临床上判断是细菌感染为主还是病毒感染为主。PSP/reg在细菌感染引起的COPD急性加重期患者中较稳定期和健康人明显升高，PSP/reg水平是痰培养细菌学阳性的独立预测因素。另外，COPD急性加重的住院患者血清PSP/reg高表达与2年内病死率增加相关[8]。sTREM-1是特异性表达在单核细胞和中性粒细胞表面的免疫球蛋白超家族受体，可分为膜结合型和可溶性两种形式，其自然配体可能是直接的微生物成分如脂多糖LPS，也可能是由感染和/或组织坏死所产生并释放入血的内源性蛋白。Rohde等[9]研究发现，在COPD急性加重的患者中，病毒感染患者血清中的sTREM-1水平明显低于无病毒感染患者，但在伴或不伴细菌感染的COPD急性加重患者之间无显著差异性。

三、血清生物标志物在COPD患者病情严重程度评估中的应用价值

对COPD患者的病情进行全面评估有助于指导临床治疗和预计临床转归。有些血清生物标志物与COPD患者的肺功能、临床症状、炎症程度以及病情变化密切相关。

血清脂质运载蛋白(lippocalins, LCNs)和正五聚蛋白-3(pentraxin-3, PTX-3)水平与COPD患者临床症状评分相关。在COPD患者中，血清LCN1及LCN2水平较健康人显著升高，且与简易量表CAT和呼吸困难症状评分(modified medical research council, mMRC)相关，说明该标志物可用于COPD患者症状的评估。COPD患者PTX-3水平较健康人也明显增高，且与mMRC评分正相关，可用于COPD患者严重程度的评估[10]。

YKL-40、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)P-选择素和内皮素-1(endothelin-1, ET-1)与COPD患者肺功能指标相关。YKL-40又名人软骨糖蛋白-39，是一种新发现的炎症因子。有研究发现，6 min步行距离(6 minute walk distance, 6MWD)下降的COPD患者血清YKL-40水平明显高于6MWD正常的COPD患者，且血清YKL-40水平与肺功能和血氧水平呈负相关[11]。Oelsner等[12]通过对26 907例大样本COPD患者的临床研究，发现ICAM-1、ET-1及P-选择素与FEV1负相关。此外，低瘦素/脂联素比值及高脂联素水平与COPD患者FEV1降低呈正相关，纠正年龄、性别、身高、体质指数等因素后仍有相关性[13]。

胱抑素-C(cystatin C, Cys-C)及微纤丝相关蛋白-4(microfibrillar-associated protein-4, MFAP-4)与COPD稳定期患者的病情密切相关。Cys-C是一种半胱氨酸抑制剂，能增强弹性蛋白解离和组织破坏。对急性加重期和稳定期COPD患者研究发现，吸烟能增加稳定期患者血清Cys-C水平，而急性加重期患者无此变化[14]。COPD患者血清Cys-C水平高表达与其肺功能指标显著相关，提示它可预测COPD患者肺组织破坏及病情严重程度。MFAP-4是一种细胞外基质糖蛋白，在肺内高表达。Johansson等[15]对急性加重期及稳定期COPD患者随访2年的结果显示，血浆MFAP-4水平与GOLD分级、mMRC评分及BODE指数呈正相关，与6MWD及支气管扩张的可逆性呈负相关，但与急性加重无关，表明血浆MFAP-4高表达与稳定期COPD病情严重程度相关。

Clara细胞分泌蛋白-16(Club/Clara cell protein-16, CC-16)是终末支气管和呼吸性支气管上皮的Clara细胞分泌的一种蛋白，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种生物学活性。近年有研究提示，血清CC-16水平与COPD病情严重程度相关。Park等[16]通过对4 724例患者大样本轻、中度COPD长达9年的随访观察，发现血清CC-16水平降低与FEV1的下降速度相关，在调整年龄、性别、吸烟情况、气道反应性、体质指数和基线FEV1后仍有显著性相关。

四、 血清生物标志物在指导COPD治疗中的应用价值

对COPD的治疗特别是糖皮质激素和支气管扩张剂的应用，目前仍有一些争议。对COPD急性加重患者收住重症监护室(intensive care unit, ICU)的标准也无统一综合评估意见。而血清生物标志物可为COPD治疗方案的制订提供一些支持依据。

血清脂联素(adiponectin, ADPN)是由脂肪细胞分泌的一种糖蛋白，参与血脂血糖代谢及炎症等的病理生理过程，具有抗炎、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化及增敏胰岛素的作用。近年研究发现，ADPN还可间接反映COPD患者的治疗反应。COPD患者血清ADPN水平与气道阻力、功能残气容积呈正相关，高基线水平的ADPN与吸入糖皮质激素治疗后更为明显的症状缓解相关[17]。

血及痰中嗜酸性粒细胞(eosinophils, EOS)和SP-D水平可作为指导COPD患者吸入糖皮质激素和支气管扩张剂治疗的指标。10%～40%的COPD急性加重患者痰中EOS升高(>3%)。EOS和支气管黏膜下EOS炎症的强度可预示COPD患者吸入糖皮质激素治疗的反应。有研究显示，血中EOS与支气管黏膜下EOS及气道重塑正相关，说明血中EOS可用于指导COPD患者的糖皮质激素治疗[18]。Liu等[19]对未进行初始治疗的COPD患者前瞻性研究中发现，在为期3个月的吸入治疗(氟替卡松500 μg/沙美特罗50 μg，2次/d)后，血清和痰中SP-D水平明显降低，且痰中SP-D水平与SGRQ评分显著相关，证实血清和痰中SP-D水平同样可作为指导COPD患者吸入糖皮质激素治疗的指标，对长效β2受体激动剂的应用也有指示作用。

肾上腺髓质素(adrenomedullin, ADM)和高敏肌钙蛋白T(high sensitive cardiac troponin T, hs-cTnT)可作为评估COPD急性加重患者是否需要收住ICU治疗的指标。有研究发现，虽然血浆ADM与COPD急性加重患者的病死率无关，但它对区别急性加重期和稳定期是非常有价值的指标。ROC曲线下面积达到0.97，能独立预测需要收住ICU治疗的COPD急性加重患者[20]。心肌肌钙蛋白是心肌梗死的特异性标志物，也可作为评估COPD急性加重和治疗选择的指标。在COPD急性加重期血清hs-cTnT水平较稳定期可增高4倍。在对纳入9篇研究的文献系统评价中，7篇研究认为，心肌肌钙蛋白增高与住院COPD急性加重患者的病死率升高相关，1篇研究显示，心肌肌钙蛋白升高与COPD急性加重及住院时间延长相关。说明心肌肌钙蛋白与住院COPD患者的病死率之间存在极高的相关性，可作为COPD急性加重患者是否需要住院治疗的预测依据[21]。

五、血清生物标志物在评估COPD预后中的应用价值

血清生物标志物可用于评估COPD患者的预后及生存分析。D-二聚体、血管紧张素-2(angiotensin-2, Ang-2)、尿酸及生长分化因子-15(growth differentiation factor-15, GDF-15)水平与COPD患者预后有关。有研究发现，无静脉和肺栓塞的COPD急性加重患者血清D-二聚体>1.52 mg/L，对预测住院期间死亡的敏感度和特异度分别为100%及63.6%，D-二聚体>或<1.52 mg/L的中位生存期分别为9.6个月及62.6个月[22]。说明血清D-二聚体水平升高能可靠预测COPD急性加重患者短期及长期的生存率。Schuetz等[23]在对纳入了1 366例COPD患者的系统综述中指出，ADM前体(proadrenomedullin, pro-ADM)是一项独立、准确的预测COPD全因病死率的血清生物标志物。pro-ADM联合BODE-A指数能更好地预测COPD的死亡风险[24]。一项在对90例COPD急性加重住院患者的前瞻性研究中发现，住院第1天(d1)血清C-RP及Ang-2水平均高于第7天(d7)，第1和第7天Ang-2水平均很高的患者预后不良。急性加重初期血清Ang-2水平升高，而在病程过程中下降则预后较好[25]。Bartziokas等[26]对急性加重的COPD患者随访1年后发现，重度气流受限及频繁急性加重的患者血清尿酸更高，血清尿酸水平≥6.9 mg/dl是30 d内死亡的独立预测因子，但对1年的死亡无预测价值。高尿酸COPD患者需要住院的时间更长和30 d内更频繁地使用无创通气，甚至转入ICU。COPD急性加重患者血清GDF-15水平增高，它是较C-RP更灵敏的独立预测COPD急性加重的生物标志物，同时血清GDF-15水平升高是预测COPD不良事件极为有意义的独立因子(不良事件是指30日内死亡或经历过气管插管或辅助呼吸治疗)。

综上所述，测定血中生物标志物对COPD患者急性加重的诊断和风险预测、急性加重的病原学诊断、病情严重程度的评估、临床治疗的指导以及预后的预测均具有一定的应用价值。但这些生物标志物在血液中异常表达的机制尚不完全清楚，它们参与调控的通路是一个复杂的网络系统，各标志物之间存在着直接或间接的相互联系，相互影响，相互作用。单个标志物的敏感性及特异性不是很高，这就需要积极地进一步探讨生物标志物最好的组合或联合指标，以提高评估的敏感性及特异性，才能为COPD诊治策略的制定提供可靠依据。

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(本文编辑：张大春)

冯恩志，杨生岳，黄宁侠. 血液生物标志物对慢性阻塞性肺疾病临床应用价值的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(3)： 334-336.

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.028

基金项目：青海省应用基础研究计划资助项目(2011-Z-710)

通讯作者：杨生岳，Email：ysyday@163.com

中图法分类号：R563

文献标识码：A

(收稿日期：2016-03-21)