蒽环类药物致心脏毒性的预防与治疗现状



综述

蒽环类药物致心脏毒性的预防与治疗现状

张楚婕程蕾蕾

(复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科，上海200032)

Prevention and Treatment Methods for Anthracycline-Induced Cardiotoxicity

ZHANGChujieCHENGLeilei

DepartmentofEchocardiography,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032，China

蒽环类药物作为血液系统肿瘤和实体瘤联合化疗的基础药物，应用日益广泛，疗效明显。然而由蒽环类药物引发的剂量累积性心脏毒性给临床应用带来了挑战。蒽环类药物致心脏毒性的机制迄今没有定论。目前，基本认可的理论是：超氧化物尤其是蒽环类药物-Fe3+复合物的形成导致机体产生大量活性氧自由基，并引发连锁反应，致内质网与线粒体膜过氧化。临床医师和研究者对降低蒽环类药物心脏毒性的诉求促进了其发展，使其从第一代如柔红霉素、多柔比星发展到第二代如表柔比星、阿柔比星、伊达比星、吡柔比星[1]。此外，为了提高药物对肿瘤细胞的靶向性、减少药物对人体正常细胞的损害，已研发了新脂质体剂型[2]。但新药物和新剂型在临床应用中没有显示预期效果，化疗药物带来的心脏毒性没有完全消除[3]。因此，在化疗期间配合应用心肌保护剂显得尤为重要。本文针对蒽环类药物心肌毒性的防治药物的进展作一综述。

1右丙亚胺

1.1右丙亚胺对成年患者的疗效右丙亚胺作为一种Fe3+螯合剂，可以竞争性结合蒽环类药物-Fe3+复合物中的铁离子，进而阻止活性氧自由基的产生。人们对右丙亚胺研究了近50年[4]。一项大型临床研究的meta 分析结果显示，服用右丙亚胺的试验组患者的心力衰竭发生率较对照组明显降低[10.37% 比35.87%，相对风险度(RR)=0.29，95%可信区间(CI)：0.20~0.41，P<0.0001]。但是，右丙亚胺不能降低接受蒽环药物治疗患者的总体生存率和无进展生存期[5]。此外，Swain等[6]的临床试验显示，右丙亚胺可以在不降低蒽环药物抗肿瘤效价的前提下，降低晚期乳腺癌患者心脏不良反应发生率[风险度(HR)=2.63，95%CI： 1.61~4.27，P<0.001]；同样，试验组和对照组的远期生存率没有明显差异。另一项在晚期乳腺癌患者中展开的多中心随机三期试验[7]也显示，与单独接受蒽环类药物化疗的对照组相比，接受右丙亚胺以缓解蒽环类药物心脏毒性的试验组患者心脏事件的发生率显著降低(13% 比39%，P<0.001)，充血性心力衰竭的发生率(1% 比11%，P<0.05)更低、程度更轻。

1.2右丙亚胺对青少年和儿童患者的疗效右丙亚胺用于治疗成年蒽环类药物致心脏毒性患者(接受多柔比星治疗最低累计剂量达300 mg/m2或接受表柔比星治疗最低累积剂量达500 mg/m2)的疗效确切，已经获得美国、加拿大等国家的认可[8]。然而，对于小于18岁的患者，其安全性和疗效曾有争议。2007年，Tebbi等[9]的一项关于右丙亚胺与继发性恶性肿瘤关系的研究使欧洲药品管理局撤消了右丙亚胺在青少年和儿童患者中的应用。这项研究认为，患有霍奇金淋巴瘤的青少年和儿童应用右丙亚胺会引起继发性急性髓系白血病、骨髓异常增生综合征或其他恶性肿瘤。随后有学者[10]提出异议，指出该研究统计分析不足，缺乏完整的长期随访资料，因此其结果具有误导性。一项最新的临床试验对15 532名接受蒽环类药物治疗的儿童进行了回顾性研究[11]，结果显示，在1046例接受右丙亚胺治疗的患儿中，继发性急性髓系白血病的发病率为0.21%，而未接受右丙亚胺治疗的对照组的发病率为0.55%；应用校正的倾向性评分模型进行多变量分析，结果显示，右丙亚胺的暴露与继发性急性髓系白血病的发生率不相关[比值比(OR)=0.38，95%CI：0.11~1.26]，肯定了青少年和儿童人群中使用右丙亚胺的安全性。

1.3右丙亚胺的不良反应右丙亚胺可以在不降低蒽环类药物抗肿瘤活性的前提下保护心肌的作用已得到证实，但目前尚缺乏不良反应方面的确切证据。Ⅰ期研究[12]表明，单独应用右丙亚胺可引起剂量限制性中性粒细胞减少症(累积剂量1500 mg/m2，连续化疗3~5 d，每隔3周1次)。虽然荟萃分析表示，由于各随机试验对不良反应的定义不同，难以对数据进行整合分析，但对四项Ⅲ期试验进行系统评价[13]的结果显示，与对照组相比，右丙亚胺组仅恶心呕吐的发生率显著增高(15% 比5%,P<0.03),其他严重的或危及生病的不良反应发生率没有显著差异。另有Ⅰ期临床研究[4]表明，应用右丙亚胺接近其最大剂量时可引起一过性肝酶升高和铁锌的尿排泄量增加；约1/3的患者出现恶心、呕吐、脱发和黏膜炎等症状；约2/3的患者发生中性粒细胞和血小板减少。而在一项右丙亚胺联合氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺的心脏保护研究[7]中，以上不良反应没有加重。

2β受体阻滞剂

2.1卡维地洛蒽环类药物致心脏毒性的主要机制是活性氧的大量生成导致心肌细胞凋亡。卡维地洛作为非选择性肾上腺素能神经阻断剂，具有强大的抗氧化和抗细胞凋亡作用，是阻止左室功能进行性恶化的潜在心脏保护药。应变率成像(strain rate imaging，SI)技术是一种分析室壁运动的超声心动图新技术，其通过分析心功能、机械舒缩等获得应变率(strain rate, SR)。 SR能够精确反应心肌的运动功能。一项关于卡维地洛在蒽环类药物引起乳腺癌患者心脏毒性中的保护作用的随机对照研究[14]将SR作为评估治疗前后左室收缩功能改变的测量指标，研究发现，与联用卡维地洛的试验组比较，对照组的左心室基底段间隔和侧壁的收缩期峰值SR显著降低[(0.7±0.14)比(0.94±0.22)，P<0.05；(0.72±0.2)比(1.08±0.26)，P<0.005)]；然而，左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)显示两组患者治疗前后左室功能的改变没有明显差异。研究者认为其可能的原因有以下两点：(1)蒽环类药物引起的心脏SR下降呈区域分布，受到药物毒性损害的心肌功能可以被正常心肌补偿；(2)SI较LVEF对左心室收缩功能的评估更敏感，可以在LVEF出现异常之前显示心肌功能的改变。短轴缩短率(fractional shortening, FS)是由M型超声心动图测得的、评价左心室收缩功能的参数。El-Shitany等[15]用此参数评估了卡维地洛的心脏保护作用，将患有急性淋巴细胞白血病的儿童随机分为两组，两组患儿治疗前后左室舒张功能没有明显差异，试验组患儿在蒽环类药物化疗开始5 d前应用卡维地洛，结果显示，未经卡维地洛干预的对照组FS下降16.25%(P=0.01)，而试验组FS增加14.9%(P=0.0015)。

2.2奈比洛尔作为心脏选择性肾上腺素受体拮抗剂，奈比洛尔可以通过释放一氧化氮(NO)刺激血管扩张。Kaya等[16]研究了45例乳腺癌患者，以左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension, LVESD)和左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension, LVEDD)辅以脑钠肽前体水平作为心力衰竭的评定标准，试验结果显示，对照组治疗后左室内径较治疗前显著增加[LVESD：(29.7±3.4)mm 比(33.4±4.5) mm，P=0.01；LVEDD：(47.2±3.8)mm 比(52.0±4.6)mm，P=0.01)，而以奈比洛尔作为预防用药的试验组左室内径治疗前后变化不明显[LVESD：(30.4±3.5)mm比(31.0±3.6) mm,P=0.2；LVEDD：(47.0±4.4) mm 比(47.1±4.0)mm，P=0.93)；治疗后对照组LVEF低于试验组[(57.5±5.6)%比(63.8±3.9)%，P=0.01)]；对照组脑钠肽前体水平治疗后显著增加[(144±66)pmol/L 比(204±73) pmol/L,P=0.01)]，而试验组治疗前后保持不变[(147±57)pmol/L比(152±69)pmol/L，P=0.77)]。以上结果显示预防性应用奈比洛尔可以保护心肌并拮抗蒽环类药物引起的损害。

3依那普利

蒽环类药物引发的迟发性心脏毒性对儿科肿瘤治愈后长期生存患者的影响尤其值得重视，而大多数患者在突发急性充血性心力衰竭或肺水肿前并没有明显的临床表现。迟发性心脏毒性导致的心输出量减少激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，导致全身血管阻力及左室壁应力增加，使心脏代偿性做功陷入恶性循环，最终引发心力衰竭。因此，不少专家建议采用血管紧张素酶抑制剂(angiotension-converting enzyme inhibitor, ACEI)降低无症状急性心力衰竭的发生率，并认为ACEI可以降低患者在接受蒽环类药物治疗过程中的左室收缩末期室壁应力(left ventricular end-systolic wall stress, LVESWS)，从而减缓心功能不全的发展。Silber等[17]的双盲临床随机对照试验以依那普利作为ACEI类药物的代表，以最大心指数(maximal cardiac index, MCI)和LVESWS作为评价心功能的主要指标，结果发现，依那普利组的MCI年变化率与对照组没有明显差异(0.38 L/(min·m2) 比0.18 L/(min·m2),P=0.55),而两组LVESWS改变有明显差异(-8.59 g/cm2比1.85 g/cm2，P=0.033)；但依那普利组不良反应发生率较高，如眩晕和高血压(22%比3%，P=0.0003)以及疲劳(10% 比0，P=0.13)，故在实际临床应用中应权衡利弊。

41型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARBI)

在诸多的ARB药物中，坎地沙坦首先在小鼠实验中被发现可以拮抗蒽环类药物的心脏毒性[18]。随后，缬沙坦的临床研究[19]显示，由化疗药物引起的LVEDD、脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)、心钠肽(atrial natriuretic peptide, ANP)等指标在经过短暂的急剧升高后，于1周内恢复正常；以缬沙坦预处理的试验组可以显著降低LVEDD和BNP的峰值(44.5 mm 比49.0 mm,P<0.01；22.5 pg/mL比81 pg/mL,P<0.05)，但对ANP没有明显抑制作用。Cadeddu等[20]研究证实，在表柔比星引起心肌收缩功能损害的早期，心肌细胞释放大量炎性因子及活性氧，这些早期活性因子是评估心脏损害水平的有力指标。该试验同时证实了替米沙坦在减轻炎性反应、氧化应激和保护心脏收缩功能方面的效果。该试验以SR为评价指标，当表柔比星剂量为200 mg/m2时，替米沙坦组与对照组的SR没有明显差异[(1.41±0.31 )比 (1.59±0.36)]；当累积剂量达300 mg/m2和400 mg/m2时，替米沙坦组的SR显著高于对照组[(1.69±0.42)比(1.34±0.18)，P<0.001；(1.74±0.27)比 (1.38±0.24)，P<0.001)]。

5N-乙酰半胱氨酸

Jo等[21]招募103例用蒽环类药物治疗的患者进行了一项前瞻性开放随机对照试验，以探究N-乙酰半胱氨酸能否拮抗蒽环类药物的致心脏毒性作用。试验将患者随机分为N-乙酰半胱氨酸组与对照组，定义LVEF改变为主要终点事件。结果显示，两组患者治疗后LVEF均显著降低[分别为64.5%比60.8% (P=0.01)、 64.1%比61.3%(P<0.001)],但两组患者LVEF比改变没有显著差异(-3.64% 比 -2.78%,P=0.502);与对照组相比，试验组LVESD显著增加[(3.08±4.56) mm 比 (1.47±1.83) mm,P=0.064],两组患者治疗前后LVESD没有显著差异,故不能证明N-乙酰半胱氨酸可以有效预防蒽环类药物引起的心脏毒性。

6维生素E

维生素E能否保护心脏免受蒽环类药物的毒害一直有争议，不同条件下的急慢性临床试验往往取得截然相反的结果。虽然维生素E在体外有强抗氧化能力，但在动物实验和临床试验中未能证实。此外，维生素E对线粒体功能的保护作用较弱。

7中药

银杏叶提取物EGb761因具有清除氧自由基、抑制膜脂质过氧化的作用而广泛用于治疗心脑血管疾病。易善永等[22]发现，接受多柔比星化疗的乳腺癌患者中，用EGb761预处理者的心电图异常发生率远低于未用EGb761预处理者(6.7%比30.0%，P<0.05)。王璇等[23]比较了单用右丙亚胺的对照组与右丙亚胺-参麦注射液联合应用的试验组对拮抗蒽环类药物所致心脏毒性的效果，结果显示，试验组患者心律失常发生率远低于对照组(11.43%比42.85%，P<0.05)。王翠英等[24]的一项纳入31例乳腺癌患者的研究显示，应用参麦注射液的试验组治疗后ST-T改变和窦性心动过速较对照组明显改善(12.90% 比56.67%，P<0.05； 16.13%比43.33%，P<0.05)，但房颤、室上性早搏、QT间期延长和QRS低电压等指标在两组间没有显著差异。孔嘉欣等[25]的临床试验将黄芪多糖注射液用于蒽环类药物化疗患者，以磷酸肌酸钠注射液为对照，探究黄芪多糖在拮抗蒽环类化疗药物致心脏毒性的疗效。结果显示，试验组患者超氧化物岐化酶活性显著升高(190.23±25.40 比145.00±19.50,P<0.05)、丙二醛水平显著降低(4.01±0.18 比 5.20±0.33,P<0.05),两组患者治疗前后心功能改变没有显著差异。

综上所述，中西方学者对预防和治疗蒽环类药物所致心脏毒性进行了多种研究。在多种针对蒽环类药物致心脏毒性的预防性药物中，右丙亚胺的疗效最为肯定。临床医师应充分权衡心脏保护药物的利弊，根据患者的个体差异和全身状况制定合理的治疗方案。

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中图分类号R979.1

文献标志码A

通讯作者程蕾蕾，E-mail: cheng.leilei@zs-hospital.sh.cn

基金项目：国家自然科学基金项目(编号：81201095)；复旦大学附属中山医院优秀骨干计划项目(编号：2015ZSYXGG04)