胎盘生长因子在炎症性肠病血管生成和炎性反应中作用的研究进展



综述

胎盘生长因子在炎症性肠病血管生成和炎性反应中作用的研究进展

周怡刘红春

(复旦大学附属中山医院消化科，上海200032)

Advances in the Effects of Placental Growth Factor on Angiogenesis and Inflammation in Inflammatory Bowel Disease

ZHOUYiLIUHongchun

DepartmentofGastroenterology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

胎盘生长因子(placental growth factor, PlGF)是一种分泌型的同源二聚体糖蛋白，是血管内皮生长因子(VEGF)家族中的一员。多项研究发现，PlGF在肿瘤和炎性疾病等的病理性血管生成中发挥重要的作用；而遗传学研究显示，内源性的PlGF对健康个体的血管生成和生理性血管维持不发挥作用。基于这些研究， 血清PlGF不仅可以作为监测炎性反应和血管生成的一种有效标志物，还为肿瘤和炎性反应提供了新的治疗靶点。本文就PlGF的分子与生物学特点及其在肿瘤及炎性疾病，尤其是炎症性肠病血管生成和炎性反应中的作用作一综述。

1PlGF的分子特点

PlGF最初是在1991年从人胎盘cDNA文库中纯化而得到的[1]，是VEGF家族中第二个被发现的成员。人类plgf基因位于染色体14q24，通过选择性剪接编码4种不同的PlGF异构体，即PlGF-1、PlGF-2、PlGF-3和PlGF-4，其中，PlGF-2和PlGF-4与肝素有较强的结合能力[2]。与人类不同，小鼠plgf基因仅编码PlGF-2，其也具有肝素结合域[3]。

PlGF可以结合VEGF-A的受体神经菌毛素-1(NRP-1)和NRP-2，并介导VEGF-A与VEGFR-1及VEGFR-2形成复合体[4]；与VEGF-A不同，PlGF与VEGFR-1即fms样酪氨酸激酶-1(Flt-1)的亲和力较高，但不与VEGFR-2即胎肝激酶-1(Flk-1)结合[5]。此外，PlGF还可以与可溶性酪氨酸激酶-1(sFlt1，缺乏跨膜和细胞内结合域)结合并置换出VEGF-A。因此，PlGF可通过多种作用机制参与调控血管生成：(1)PlGF可通过结合并激活Flt-1直接发挥其促血管生成的作用；(2)PlGF通过与sFlt-1结合置换出VEGF-A，使更多的VEGF-A与VEGFR-2结合，并开启VEGFR-1、VEGFR-2之间的串话，从而放大VEGFA/VEGER-2的血管生成信号；(3)PlGF通过与同一个细胞上表达的VEGF-A形成异二聚体，结合并激活VEGFR-1，进而通过诱导VEGFR-1/VEGFR-2二聚化，间接激活VEGFR-2，发挥调控血管生成的作用[6-7]。

2PlGF的生物学特点

PlGF最初是从人胎盘cDNA文库中纯化得到的，主要由滋养层细胞产生，在整个妊娠期间，PlGF在胎盘中处于高表达状态[1]。但对plgf基因敲除小鼠的研究显示，缺乏PlGF不影响小鼠胚胎的发育及其娩出后的生长发育[7]。在生理条件下，PlGF在心脏、肺、甲状腺等多种组织器官中的表达水平较低[8]。而在病理情况下，其在血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞等多种细胞中的水平增加，且可通过作用于不同类型细胞上的Flt-1和NRP发挥不同的生物学效应，例如：通过与内皮细胞上的Flt-1结合而刺激内皮细胞生存、增殖和迁移，促进血管生成[9]；通过作用于平滑肌细胞上的Flt-1促进血管平滑肌细胞的增殖及侧枝循环形成[10]；通过作用于巨噬细胞上的Flt-1和NRP募集和激活巨噬细胞，使其分泌促炎细胞因子如TNF-α等，进而促进炎性反应[11]。

3PlGF与血管生成

血管生成是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管的生长。Ziche等[12]在1997年第一次指出PlGF是一种促血管生成因子，他们发现在兔角膜及鸡胚绒毛尿囊膜中，PlGF可以剂量依赖性地诱导血管生成。其后，多项对plgf基因敲除小鼠的实验显示，PlGF对健康个体的血管生成及生理性血管维持没有作用[7,13]，但在多种病理情况如肿瘤形成、子痫前期中促进血管生成[9,14]。

3.1PlGF与肿瘤血管生成血管生成在肿瘤发病中起重要的作用，并可促进肿瘤的转移[15]。研究[16-17]显示，肿瘤组织中PlGF水平明显上调，且肿瘤组织中PlGF的mRNA和蛋白水平与肿瘤的进展及预后密切相关。在肿瘤中，PlGF不仅可由肿瘤细胞产生，还可由内皮细胞、肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞以及肿瘤基质中的多种炎性细胞产生。恶性肿瘤中，PlGF刺激内皮细胞的生长、增殖和迁移，募集和激活巨噬细胞，促使巨噬细胞释放促血管及淋巴管生成因子，抑制树突状细胞的分化等，促进肿瘤自身的生长、血管生成，并抵抗常规抗血管生成的治疗[18-19]。

此外，抗-PlGF抗体治疗肿瘤的研究同样证明了PlGF在肿瘤血管生成中的重要作用。Fisher等[18]对患有不同肿瘤的小鼠应用抗-PlGF抗体，结果显示，其可通过抑制肿瘤的血管和淋巴管生成以及肿瘤细胞的活性，抑制肿瘤的生长和转移，且不影响正常的血管功能。Zins等[20]对移植性肿瘤小鼠模型的研究显示，PlGF可刺激肿瘤细胞的增殖，而减少PlGF表达可降低肿瘤负荷、抑制肿瘤细胞增殖、减小肿瘤血管密度。

3.2PlGF与子痫前期在妊娠期间，人体胎盘可产生较高水平的PlGF，而胎盘中丰富的PlGF在妊娠期间子宫血管重建中发挥重要的作用[1,21]。胎盘PlGF水平异常与多种妊娠期疾病有关，其中最常见的是子痫前期。尽管敲除plgf基因的小鼠未出现子痫前期症状[7]。但是，子痫前期患者血清PlGF水平在患者妊娠早期出现子痫前期症状前已明显降低，sFlt水平则明显升高[14]；出现子宫-胎盘低灌注及高血压的子痫前期患者血清中PlGF水平也明显降低，同时伴有sFlt水平的升高[14]。尽管PlGF水平异常是否会导致子痫前期的发生目前尚未明确，但许多研究显示血清中PlGF水平的降低及sFlt的升高可作为预测早发性及迟发性子痫前期发展的有效指标。

4PlGF与炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)是一种慢性非特异性胃肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。IBD的发病机制尚未明确，目前认为由遗传、微生物、环境等因素之间的相互作用使肠道黏膜免疫系统处于持续激活状态所致。近年来，大量临床和动物实验发现，随着IBD疾病进展，肠道膜微血管密度也随之增加，且新生血管结构发生了改变，伴有渗透性增加，提示病理性血管生成在IBD的发病中起关键作用[23]。血管生成在IBD中的作用可能是双重的，一方面，新生的血管可以提供营养物质和氧气，从而促进受损黏膜的愈合；但另一方面，血管生成可促进炎性细胞的迁移、浸润，导致炎性反应持续存在，临床上常见CD肠段的病变系膜侧炎性反应往往比对侧系膜更为明显；而特异性黏附分子α4β7抗体Vedolizumab通过减少肠道特异的淋巴细胞可有效抑制IBD，提示病变黏膜血管增生及炎性细胞浸润使局部黏膜炎性反应加重[24]。

血管生成在IBD发病中的重要作用，而PlGF在病理性血管生成和炎性反应中发挥重要作用，因此，有研究探索了PlGF在IBD血管生成和炎性反应中的作用，但迄今研究有限且结果不尽一致。Kader等[25]通过蛋白微阵列分析方法发现，CD患者血清中PlGF水平明显升高，而患者缓解期血清中PlGF水平较活动期更高。Pousa等[26]对70例CD缓解期患者和30名健康人血清中血管生成因子水平研究的结果显示，与健康人相比，CD缓解期患者血清中PlGF、VEGF水平明显升高，且与缓解持续时间无关。而对UC活动期患者和26名健康人血清中PlGF水平的研究显示，UC活动期患者血清中PlGF、Flt1水平与健康人相比无明显差异，应用激素治疗后，未获得缓解者血清中PlGF水平较治疗前无明显变化，而获得缓解的UC患者血清中PlGF水平高于治疗前[27]。在急性结肠炎小鼠模型中，PlGF在肠黏膜炎性反应处水平明显升高，在黏膜损伤的恢复早期进一步升高；与plgf转基因小鼠相比，plgf基因敲除的小鼠病变肠黏膜血管生成明显减少，疾病活动度增加，且能观察到明显的结肠上皮损伤及上皮细胞凋亡；向plgf基因敲除的结肠炎小鼠中导入外源性plgf基因后，疾病活动度显著减轻，与plgf转基因小鼠相比无明显差异，提示PlGF可能具有缓解结肠炎性反应的作用[28]。这些研究结果提示，PlGF可能对IBD活动期肠黏膜炎性反应进展发挥一定的作用，而在缓解期则可能刺激血管生成及促进肠道受损黏膜修复。Hindryckx等[28]的实验显示，PlGF在小鼠结肠炎的发生发展中明显升高，提示PlGF可能促进IBD的炎性反应进展，因此，仍需要更多的研究进一步探讨PlGF在IBD血管生成和炎性反应中的作用及变化。

5总结与展望

PlGF作为一种具有多种生物效应的细胞因子，可通过激活表达于不同类型细胞表面的Flt-1或NRP-1发挥其促血管生成和促炎作用。大量研究显示PlGF在肿瘤和炎性反应等多种病理状态下表达水平明显上调，并促进病理性的血管生成，从而促进疾病的进展。已有研究发现，IBD活动期血清PlGF表达水平上调而缓解期进一步上调，但结果缺乏一致性且多为小规模研究，需增加病例数进一步探讨PlGF在UC和CD不同疾病分期时的表达以及与疾病活动度的相关性，从血管生成和炎性反应的角度监测IBD的活动，并优化PlGF表达水平评价IBD疾病活动进展和预后的效能。I期临床试验[29]已探讨了抗PlGF抗体的安全及剂量问题，为抗PlGF抗体在肿瘤和炎性反应中的应用奠定了基础，但尚需进一步评价应用抗PlGF治疗时可能存在的不良反应和个体差异。此外，鉴于PlGF在不同的组织中发挥不同的功能，需进一步评价PlGF对不同疾病及疾病进展的不同阶段可能产生的影响。因此，仍需深入探讨内源性PlGF的生理功能、在疾病不同阶段的表达和效应以及对不同组织不同类型细胞的作用。鉴于PlGF在肿瘤治疗中的成功经验，抗PlGF将为IBD的治疗提供新的方向，通过抑制病理性血管生成和炎性反应，使炎性反应处于可控状态，以延缓疾病的进展、预防并发症，从而改善患者的预后。

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中图分类号R574

文献标志码A