MRI表现非典型的原发性中枢神经系统淋巴瘤三例

作者单位：510630 广州，中山大学附属第三医院放射科(吴春梅，邹艳，康庄)；100037 北京，中国人民解放军海军总医院病理科(宁浩勇)

MRI表现非典型的原发性中枢神经系统淋巴瘤三例

吴春梅邹艳康庄宁浩勇

【摘要】原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是少见的中枢神经系统肿瘤。少数PCNSL患者的临床症状及影像学表现与中枢神经系统炎症性脱髓鞘病变非常相似。该文报道MRI表现非典型的3例PCNSL患者，最初均被误诊为中枢神经系统炎症性脱髓鞘病变，首次经糖皮质激素治疗后病情均缓解，MRI显示病灶减少、缩小，但其后病情反复发作且加重，MRI显示病灶增多、增大，磁共振波谱均显示胆碱峰与氮-乙酰天门冬氨酸峰的比值大于2.0，最后均经脑病理活组织检查(活检)才确诊为PCNSL，化学治疗后病情均稳定。部分PCNSL患者因临床症状无特异性且MRI表现非典型，容易被误诊为炎症性脱髓鞘病变，延误了治疗，因此，临床上对于与该文报道的有相似表现的患者，应高度怀疑PCNSL，尽快行脑病理活检以助确诊，及时选择合适的治疗方案。

【关键词】原发性中枢神经系统淋巴瘤；炎症性脱髓鞘病变；病理学检查；磁共振成像

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.03.014

基金项目：广东省自然科学基金(S2012010008254)；广州市科技计划项目(2011Y2-00017)

通讯作者,邹艳，E-mail：zouy927@126.com

收稿日期：(2014-11-08)

MRI manifestations of atypical primary central nervous system lymphoma: three cases reportWuChunmei,ZouYan,KangZhuang,NingHaoyong.TheThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senuniversity,Guangzhou510630,China.

Correspondingauthor,ZouYan,E-mail:zouy927@126.com

Abstract【】Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is a rare central nervous system tumor. Clinical symptoms and imaging manifestations of a minority of PCNSL patients are similar to those of central nervous system inflammatory demyelinating disease. In this article, the MRI manifestations of three patients with atypical PCNSL were reported. They were initially misdiagnosed with central nervous system inflammatory demyelinating disease. The severity of disease in all patients was alleviated after the initial glucocorticoid treatment. MRI revealed the lesions were reduced in both size and number. However, the disease recurred and was aggravated. MRI revealed that the number and size of the lesions were both increased. Magnetic resonance spectroscopic imaging detected that the ratio of the peak values of choline and N-acetyl-l-aspartate exceeded 2.0. The diagnosis of PCNSL was eventually confirmed by brain histopathological biopsy. The severity of disease was stabilized after chemotherapy. It is highly likely to misdiagnose PCNSL with inflammatory demyelinating disease due to atypical clinical symptoms and MRI manifestations, which delays the delivery of treatment. Consequently, the cases presenting with similar manifestations to this study should be highly suspected with PCNSL. Brain pathological biopsy should be performed as soon as possible to confirm the diagnosis. Appropriate treatments should be timely selected.

【Key words】Primary central nervous system lymphoma; Inflammatory demyelinating disease;

Pathological examination; Magnetic resonance imaging

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种由中枢神经系统内血管周围间隙未分化的多潜能间叶细胞演变而来的恶性肿瘤，以B细胞型为主，T细胞型罕见[1]。病变可侵犯脑实质、脊髓、眼睛、颅神经、脑膜[1-2]。少数PCNSL患者的临床症状及影像学表现与中枢神经系统炎症性脱髓鞘病变非常相似，容易误诊。我们分析3例经多次MRI检查被误诊为炎症性脱髓鞘病变，最后经病理活组织检查(活检)证实为PCNSL患者的临床资料，并结合文献进行复习，以提高影像医师对此类疾病非典型MRI表现的认识，减少误诊。

病例资料

例1患者女，29岁，于2006年12月因“间歇性头痛2个月，全身皮肤不适感1周”在外院行头颅MRI检查及立体定位脑活检术被诊断为炎症性脱髓鞘病变，采用大剂量糖皮质激素(甲泼尼龙琥珀酸钠1 000 mg)、丙种球蛋白(15 g/d)冲击治疗后症状好转，出院后口服甲泼尼龙片及硫唑嘌呤维持治疗，2007年7月在外院复查头颅MRI发现颅内病灶较前增多、增大，为进一步诊治于2007年8月来我院就诊。患者既往身体健康，无吸烟及饮酒史，否认有结核、肝炎等传染病病史；已婚，爱人健康；父亲因肺癌去世，余家族史无特殊。入院体格检查：体温37℃，脉搏96次/分，呼吸25次/分，血压116/88 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。T3椎体平面以下感觉减退，腹壁反射消失，双上肢腱反射正常，双下肢膝反射减弱，其余检查未见异常。临床扩展致残量表(EDSS)评分2.5分。实验室检查未见明显异常。头颅MRI平扫+增强扫描(静脉注射马根维显)示：双侧额叶皮层下、胼胝体体部、膝部、侧脑室旁、基底节内囊后肢、丘脑及右侧半卵圆中心、小脑半球见片状异常信号影，部分病灶呈对称分布并与侧脑室相垂直，T1加权像呈低信号，T2加权像及T2液体衰减反转恢复(FLAIR)呈高信号，右侧额叶皮层下、侧脑室、胼胝体体部及左侧内囊后肢病灶增强扫描后部分呈结节状强化。入院初诊断：多发性硬化？临床给予大剂量糖皮质激素(甲泼尼龙琥珀酸钠1 000 mg、3 d，500 mg、2 d，250 mg、1 d)冲击治疗，症状明显好转，出院后继续口服激素(甲泼尼龙片)维持治疗，病情一直较稳定，偶有头痛。2008年11月、2009年3月随访复查头颅MRI平扫+增强扫描(静脉注射马根维显)示:双侧额叶皮层下、半卵圆中心、侧脑室旁、内囊后肢、丘脑、胼胝体体部、膝部病灶均较前明显缩小，增强扫描未见强化病灶。2009年12月患者因“言语欠清1 d”再次入我院，入院体格检查：双侧瞳孔偏大，直径约6 mm，对光反射灵敏，右侧眼球外展稍受限，闭眼时眼肌痉挛，张口、示齿时面肌痉挛，其余颅神经检查未见异常。双侧玻璃体混浊，未能窥及眼底。左下肢巴宾斯基征、查多克征、奥本海姆征、普塞征阳性，其余神经反射检查未见异常。血液生化、腰椎穿刺脑脊液检查未见异常，脑脊液涂片未见肿瘤细胞。头颅MRI平扫+增强扫描(静脉注射马根维显)示：双侧额顶叶、侧脑室旁、基底节区、胼胝体、左侧颞叶、右侧小脑半球可见散在结节状、斑片状异常信号影，较前明显增多、增大，边界欠清，T1加权像呈低信号，T2加权像及T2FLAIR呈高信号，增强扫描病变呈明显结节状、斑点状强化；磁共振波谱(MRS)示：在右侧半卵圆中心选取感兴趣区，胆碱峰升高，氮-乙酰天门冬氨酸(NAA)峰降低，出现乳酸峰，未见脂质峰，胆碱峰与NAA峰比值为2.07。给予大剂量糖皮质激素(甲泼尼龙琥珀酸钠，用法与第1次来我院就诊时相同)冲击治疗后症状较前稍好转，2010年1月复查头颅MRI平扫+增强扫描示：双侧额顶叶、侧脑室旁、基底节区、胼胝体、左侧颞叶、右侧小脑半球病灶较前明显缩小。出院后口服糖皮质激素(甲泼尼龙片)维持治疗，2010年2月因“头晕、下肢乏力半个月”再次入我院治疗，入院体格检查：右侧眼球外展稍受限，其余颅神经检查未见异常，双侧肢体肌力5级，四肢肌腱反射正常，深浅感觉正常，左下肢奥本海姆征、Schaeffer征阳性，右下肢病理征阴性，脑膜刺激征阴性。实验室检查未见异常。头颅MRI平扫+增强扫描示：左侧额叶、右侧胼胝体压部、放射冠及侧脑室旁出现多个新发结节状、不规则状病灶，T1加权像呈低信号，T2加权像及T2FLAIR呈高信号，增强扫描呈明显结节状强化，双侧额顶叶、侧脑室旁、基底节区、胼胝体及左侧颞叶见散在结节状、条状异常信号影，少部分病灶较前缩小，大部分病灶较前明显增大。入院后予大剂量糖皮质激素(甲泼尼龙琥珀酸钠，用法与第1次来我院就诊时相同)冲击治疗，患者症状未见好转，患者及家属要求出院。2010年4月就诊于另一医院，再次行立体定位脑活检术，第2次病理活检结果示：脑组织内见较多圆形细胞弥漫性分布，细胞中等大小，核深染，有异型性，核分裂像易见；免疫组织化学检查(免疫组化)结果：白细胞共同抗原(LCA)(+)、CD20(+)、BCL-2(++)、BCL-6(++)、CD30(-)，病理活检结合免疫组化结果，最终诊断为非霍奇金淋巴瘤(弥漫大B细胞型)。确诊后予患者大剂量甲氨蝶呤(6 g)+阿糖胞苷(3.6 g)方案化学治疗4个疗程，治疗效果良好，随访至撰稿日(2014年10月)，患者病情稳定。本例病程反复的非典型MRI表现见图1。

图1　本例PCNSL的非典型MRI图

A～D：患者行第1次头颅MRI，可见颅内多发病变，增强扫描病变呈结节状强化；E～H：患者接受糖皮质激素治疗后复查头颅MRI，可见原颅内多发病灶较前缩小，部分病灶消失，增强扫描未见强化；I～L：患者病情复发时再次行头颅MRI，可见颅内多个新发病灶，增强扫描呈结节状强化；M～P：患者再次接受糖皮质激素治疗后复查头颅MRI，颅内病灶较前增多，可见新发病灶，增强扫描呈结节状强化

例2患者男，37岁，于2012年6月因“右侧肢体无力1周”在外院就诊，头颅MRI示：左侧基底节区、左侧额叶、右侧顶叶皮层下白质内、左侧顶叶皮质内多发异常强化影，考虑为炎症性脱髓鞘病变，给予大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠(500 mg，共用3 d)冲击治疗后症状明显好转，复查头颅MRI提示颅内病变明显缩小，大部分病灶消失。出院后口服甲泼尼龙片维持治疗，4个月后患者因“右侧肢体乏力伴右小腿疼痛感”再次就诊于外院，入院予甲泼尼龙琥珀酸钠(500 mg/d，共用3 d)及丙种球蛋白(15 g/d，共用5 d)冲击治疗后患者症状改善，出院后口服甲泼尼龙片维持治疗。其后，患者再次因“右下肢乏力逐渐加重至不能站立，并伴有左侧肢体抽痛”于2013年1月就诊于我院。患者既往身体健康，无吸烟及饮酒史，否认有结核、肝炎等传染病病史；已婚，爱人及子女健康；父母健在，家族史无特殊。入院体格检查：体温36℃，脉搏90次/分，呼吸20次/分，血压110/89 mm Hg。全身浅表淋巴结未触及，口角左歪，伸舌偏右，舌肌无萎缩，舌肌有震颤。双上肢肌力5级，右下肢肌力1级，左下肢肌力5级，右下肢肌张力升高，可引出踝阵挛，其余肢体肌张力正常；右侧上、下肢腱反射亢进，右下肢病理征阳性，双侧共济运动不协调，右侧肢体及躯干部不自主轻微抽动。四肢感觉过敏，右侧躯干及面部浅感觉减退，双下肢深感觉减退。实验室检查：血清铁蛋白1 152.4 μg/L(我院参考值22～322 μg/L)，其余实验室检查未见异常。头颅MRI平扫+增强扫描示：双侧额顶叶、半卵圆中心、放射冠、基底节区、胼胝体可见多发结节状、斑片状异常信号影，T1加权像呈稍低信号，T2加权像及T2FLAIR呈高信号，左侧半卵圆中心病灶增强扫描呈结节状、环形明显强化，左侧额顶叶病灶周围可见大片状水肿带，对比外院旧片病灶明显增多、范围增大；MRS示：在左侧半卵圆中心选取感兴趣区，胆碱峰升高，NAA峰降低，出现乳酸峰，未见脂质峰，胆碱峰与NAA峰比值为2.27，考虑为炎症性脱髓鞘病变，病变较前进展。2013年1月行骨髓穿刺及立体定位脑活检术，骨髓未见明显异常，脑病理活检结果：血管周围见较多淋巴细胞及组织细胞浸润，细胞中等大小，核深染，有异型性；免疫组化结果显示LCA(+)、CD20(+)、BCL-2(++)、BCL-6(++)、CD30(-)，病理活检结合免疫组化结果，最终诊断为非霍奇金淋巴瘤(弥漫大B细胞型)。确诊后予患者甲氨蝶呤(6 g)+阿糖胞苷(3.6 g)化学治疗2个疗程，出现骨髓抑制症状，予升白细胞及输红细胞等治疗后恢复良好，随访至撰稿日(2014年10月)，患者病情稳定。

例3患者男，41岁，于2013年11月因“四肢乏力伴困倦、嗜睡2个月”在外院就诊，患者2个月前无明显诱因出现四肢乏力，无肢体麻木，伴困倦、嗜睡，可唤醒，醒后对答切题，清醒时能正常工作和生活，患者未予重视，症状持续2个月后逐渐加重，遂到医院就诊。患者既往有乙型病毒性肝炎，无吸烟及饮酒史，否认有结核等传染病病史；已婚，配偶及子女健康；父母健在，家族史无特殊。MRI平扫+增强扫描示：双侧额顶叶深部、左侧基底节区、中脑左侧份可见大片状长T1长T2信号影，T2FLAIR呈高信号，表观扩散系数(ADC)值减低，增强扫描未见强化，考虑为炎症性脱髓鞘病变，予大剂量糖皮质激素(甲泼尼龙琥珀酸钠1 000 mg/d，共用7 d)冲击治疗后症状明显改善，复查头颅MRI示病灶较前明显缩小，部分病灶消失，出院后继续口服泼尼松治疗。2014年5月患者再次出现四肢乏力及嗜睡，右下肢肌力减弱较前加重，尚可独立行走，再次入院就诊，住院期间血液生化、腰椎穿刺及脑脊液检查均未见异常，脑脊液寡克隆带阴性，脑脊液白血病免疫分型检查未见可分析细胞。头颅MRI平扫示：脑内多发异常信号，以脑白质病变为主，考虑为炎症性脱髓鞘病变，入院后予甲泼尼龙琥珀酸钠(1 000 mg/d，共用5 d)及丙种球蛋白(30 g/d,共用5 d)冲击治疗，症状缓解不明显。2014年6月复查头颅MRI平扫示：脑内多发异常信号范围较前明显增大，新发桥脑背侧病灶。患者住院期间症状未见明显好转，出院后继续口服泼尼松维持治疗。2014年6下旬，患者自觉双下肢乏力感明显加重并逐渐出现右下肢拖沓感，遂到我院就诊，入院体格检查：体温36℃，脉搏89次/分，呼吸20次/分，血压112/92 mm Hg。生命体征平稳，全身浅表淋巴结未触及，言语迟缓、计算力及记忆力减退，颅神经检查未见异常，左侧肢体及右上肢肌力5级，右下肢肌力5-级，四肢肌张力正常，四肢腱反射活跃，左下肢病理征阳性，右下肢病理征阴性。血液生化、腰椎穿刺脑脊液检查均未见明显异常，2014年7月于我院行头颅MRI平扫+增强扫描示：双侧额顶叶白质内、放射冠、半卵圆中心及胼胝体可见多发结节状、片状长T1长T2信号影，T2FLAIR呈高信号，病灶呈对称分布，且垂直于侧脑室，增强扫描呈片絮状轻度不均匀强化；MRS示：在左侧半卵圆中心选取感兴趣区，胆碱峰明显升高，NAA峰降低，出现乳酸峰，未见脂质峰，胆碱峰与NAA峰比值为2.17，考虑为炎症性脱髓鞘病变，于我院行骨髓穿刺及立体定位脑活检术，骨髓未见异常，病理活检结果：脑组织内见较多圆形细胞弥漫性分布，细胞中等大小，核深染，有异型性，核分裂像易见；免疫组化结果显示LCA(+)、CD20(+)、BCL-2(++)、CD30(-)，病理活检结合免疫组化结果，最终诊断为非霍奇金淋巴瘤(弥漫大B细胞型)。确诊后予患者大剂量甲氨蝶呤+大剂量阿糖胞苷+利妥昔单抗+鞘内注射甲氨蝶呤化学治疗3个疗程，化学治疗期间出现严重骨髓抑制，予升白细胞、输血小板及红细胞等治疗后恢复良好，随访至撰稿日(2014年10月)，患者病情稳定。

讨论

Deangelis等的研究显示(1991年)，PCNSL在人群中的发病率低，占恶性淋巴瘤的0.2%～2%，在颅内原发性肿瘤中占0.5%～1.5%。多见于免疫缺陷患者，如AIDS、器官移植和使用免疫抑制剂的患者。但近年来，PCNSL在免疫功能正常人群中的发病率也不断升高。目前，PCNSL的发病机制尚无定论。Deangelis等报道(1999年)，只有约25% PCNSL患者能在脑脊液中检测到淋巴瘤细胞，本文例1、3腰椎穿刺脑脊液检查均未发现淋巴瘤细胞，脑脊液未见异常。病理学上，弥漫大B细胞型淋巴瘤的肿瘤细胞排列紧密，分化不一致，核染色质丰富，深染，胞浆较少，免疫组化染色检查B细胞源性PCNSL中绝大多数患者的LCA及CD20呈阳性、CD30呈阴性，本文3例患者最后的病理活检及免疫组化结果均符合上述表现。

PCNSL临床症状包括头晕、头痛、恶心、呕吐、肢体乏力或行走不稳，还有抽搐、记忆力减退等，无特异性，临床诊断困难大，PCNSL影像学表现不典型易致其被误诊为炎症性脱髓鞘病变。PCNSL典型的MRI表现为脑白质深部多发T1加权像稍低或等信号、T2加权像稍高信号影，增强扫描呈结节状明显强化，强化方式呈“握拳状”、“缺口征”、“尖角征”，MRS常表现为胆碱峰升高, 肌酸峰降低,NAA峰缺失, 并出现高耸的脂质峰[1-3]。少数PCNSL临床进展过程和不典型影像学表现与中枢神经系统炎症性脱髓鞘病变非常相似，例如经大剂量糖皮质激素冲击治疗后患者的临床症状得到明显改善，复查头颅MRI显示病灶明显缩小甚至消失，并且部分病例病理活检表现为炎症性脱髓鞘病变。但PCNSL易在糖皮质激素治疗后的数月或数年后复发，且多次大剂量糖皮质激素治疗后病情改善程度越小,甚至出现加重，复查头颅MRI可发现颅内病变较前增多、增大，且有大量新发病灶，增强扫描可呈结节状、片状轻度强化或者环形强化，行MRS检查并未出现NAA峰缺失或高耸的脂质峰，但是胆碱峰与NAA峰比值均大于2.0，并且容易出现乳酸峰。Mcknight等[4]研究发现，当胆碱峰与NAA峰比值大于2.0时，其鉴别肿瘤及非肿瘤病变的敏感度或特异度分别为96%和70%，当此比值大于2.5时，其对肿瘤检测的敏感度下降为90%，但特异度则提高到86%。Alderson等(1996年)提出了PCNSL“前哨病变”的概念，用来描述患者MRI检查显示脑实质有局灶性的强化病灶或片状异常信号影，不形成肿块，且病灶在糖皮质激素冲击治疗后可自发消失，病理学改变没有特异性或只显示非特异性的炎症性脱髓鞘病变，容易误诊为其他中枢神经系统疾病。Husseini等[5]提出，在PCNSL的发展过程中，“前哨病变”是首先出现的免疫应答病灶，在炎症环境中容易出现漏诊。本文例1第1次病理活检诊断为炎症性脱髓鞘病变，第2次病理活检才确诊为PCNSL。

PCNSL与炎症性脱髓鞘病变的治疗方案及临床预后差别非常大，尽早确诊对患者治疗方案的选择及预后非常重要。糖皮质激素具有抑制免疫反应的作用，会加重PCNSL患者的病情，使患者预后更差，所以对PCNSL患者应尽早停止使用糖皮质激素。有报道示，少数PCNSL患者第1次出现临床症状时，行MRI扫描显示为脑实质多发病灶，增强扫描呈结节状强化，或病灶不强化，经糖皮质激素治疗后临床症状明显改善，头颅MRI显示颅内病灶明显缩小甚至消失，复发后再行病理活检才确诊为淋巴瘤[6-8]。本文中3例患者的临床表现均无特异性，影像学表现不典型，经糖皮质激素冲击治疗后临床症状明显改善，且颅内病灶明显缩小，因此均被误诊为炎症性脱髓鞘病变，3例患者均行MRS检查，均出现胆碱峰升高，NAA峰降低，胆碱峰与NAA峰比值均大于2.0，出现乳酸峰，但未出现脂质峰，最后均经脑病理活检才确诊为PCNSL。

综上所述，少数PCNSL患者临床症状无特异性，且影像学表现不典型，极易被误诊为复发缓解的炎症性脱髓鞘病变，因此定期随访非常重要，当患者使用糖皮质激素治疗后病情得到暂时缓解，但数月或数年后复发，再次使用糖皮质激素治疗效果不显著甚至加重，MRI显示脑实质病灶未见缩小甚至增多、增大，结合MRS显示胆碱峰与NAA峰比值大于2.0时，应高度怀疑PCNSL，且脑病理活检具有局限性，必要时应再次行病理活检。

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(本文编辑：洪悦民)

综合病例报告