成纤维细胞生长因子21在心血管疾病中的研究进展

郭芙蓉（综述） 黎明江（审校）

综 述

成纤维细胞生长因子21在心血管疾病中的研究进展

郭芙蓉（综述） 黎明江（审校）

成纤维细胞生长因子21； 高血压； 心房颤动； 冠状动脉疾病

心血管疾病包括广泛的心脏和冠状动脉、外周动脉的疾病，是全球范围内人群发病和死亡的主要原因。心血管疾病中慢性心血管疾病占了较大部分比重，而为加强一级预防而进行的早期危险因素的检测，以及对疾病新的治疗方法的发现是减少慢性心血管疾病患病率最重要的两个方面[1]。心血管成纤维细胞生长因子21（FGF21）是FGF家族的成员之一，既往的研究已经对FGF21在糖尿病、高脂血症、代谢综合征等代谢疾病发病机制中的作用进行了深入的探索[2]。正是因为FGF21在代谢和血管生成方面的重要作用，其作为一种潜在的预防和治疗心血管疾病的新分子，近年得到了深入的研究。本文将就FGF21在心血管疾病中的相关研究进展进行综述。

1 FGF21概述

FGF家族共有22个成员，分别分布在不同的组织，具有不同的功能[2]。FGF21是主要由肝脏、脂肪组织和胰腺组织产生的具有多种效应的多肽。在脂代谢方面，FGF21能降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）水平，提高高密度脂蛋白（HDL）水平，其降脂作用的基础即为脂肪细胞和肝脏中的FGF21效应。在脂肪细胞中，FGF21能激活脂肪细胞中非胰岛素依赖的葡萄糖吸收，促进脂肪形成。在肝脏中，FGF21能导致基因表达的变化，增加游离脂肪酸氧化，抑制脂肪从头合成，增加解耦联蛋白和PGC1ɑ水平，增加能量消耗[3]。在血糖调节方面，FGF21能抑制胰岛细胞和INS-1E细胞中葡萄糖介导的胰高血糖素的释放，刺激胰岛B细胞产生胰岛素，并防止胰岛细胞凋亡，改善胰岛素抵抗[4]。此外，胰岛素还可反馈性影响FGF21信号通路，使成肌细胞、脂肪细胞及过表达AKT1的小鼠肌肉内FGF21水平升高[5]。另外部分研究发现，FGF21与骨形成减少和骨再吸收增加介导的小鼠骨量减少有关[6]。近年关于FGF21与心血管疾病之间关系的研究逐渐增多，主要集中在FGF21与心房颤动、高血压和冠心病之间关系的研究。

2 FGF21与心房颤动

房颤的发生、发展是多因素综合作用的结果。全身性肥胖与房颤发生发展的关系已经被大量研究证实，而包括心包脂肪在内的区域脂肪的堆积与房颤之间的关系近几年才得到了充分研究。

Al Chekakie等[7]的研究发现，心包脂肪体积与房颤之间存在重要的联系，区域脂肪组织沉积特别是心外膜脂肪组织体积可以作为房颤的危险因素之一，在评估患者发生房颤的风险时，心包脂肪可以作为一项除左心房大小和其他房颤危险因素以外的附加指标。Wong等[8]再次证实了上述心包脂肪体积和房颤发生的正相关关系，并且提出心包脂肪体积和房颤的严重程度相关，即在永久性房颤、持续性房颤和阵发性房颤中，心包脂肪体积大小明显不同，永久性房颤的心包脂肪体积明显大于另外两者。此外，还首次认识到心包脂肪体积与房颤消融术的预后相关，心包脂肪体积小的患者消融术后远期复发率明显低于心包脂肪体积大的患者。另一项发表在Eur Heart J上的Venteclef等[9]的研究则发现，深层脂肪组织如心包脂肪组织有一定的纤维化再生作用，脂肪组织的弱炎症反应与许多脂肪因子和细胞因子的释放相关，心包脂肪大量分泌激活素A，并以一种类似旁分泌的形式作用于心肌细胞，而激活素A在心房纤维化中发挥着重要作用。既往研究发现，激活素A诱导了大鼠心肌梗死后心肌修复过程介质的表达，且在心肌缺血再灌注和压力超负荷的情况下具有抗心肌肥厚和抗心肌细胞凋亡的作用[10,11]，进一步说明在心包脂肪组织相关的心肌纤维化机制中激活素A发挥着重要作用。而既往研究已经证实FGF21与脂肪代谢相关，那么血清FGF21水平与心包脂肪体积之间是否存在相关关系呢？

2014年Lee等[12]对FGF21与脂质代谢、胰岛素抵抗、心包脂肪量及代谢综合征之间的关系进行了更为仔细、全面的研究，其共纳入了189例患者，经相关性和线性回归分析发现血清FGF21水平与心包脂肪体积呈正相关，且这种显著的联系独立于甘油三酯、低密度脂蛋白等。该研究同时认为，心包脂肪与房颤发生相关的机制可能是因为心包脂肪直接与心房肌和心室肌相连，其释放炎症因子引起局部炎症反应，促进致心律失常基质的形成，从而对房颤的发生和发展产生影响。Han等[13]的研究排除了瓣膜病、高血压、急性冠脉综合征等可能影响试验结果的因素，纳入了113例房颤患者，分为阵发性房颤组和持续性房颤组，并选取了在60名性别和BMI方面均与观察组相匹配的健康成年人作为对照。对所有研究对象的血清FGF21水平进行比较，发现血清FGF21和hs-CRP水平与心房颤动之间存在着重要关系，而调整年龄、高血压、BMI及hs-CRP等混杂因素后发现，血清FGF21水平和房颤相关，持续性房颤患者的FGF21水平高于阵发性房颤患者，且与左房内径大小相关，表明FGF21水平的升高可能为左房重构所致。并将FGF21、CRP等指标进行了综合对比，发现FGF21可能为除CRP以外的另一个房颤的生物标记物。

3 FGF21与高血压

目前关于FGF21与高血压的研究相对较少。朱升龙等[14]在对果糖诱导的胰岛素抵抗高血压SD大鼠模型进行研究时发现，给予治疗组大鼠不同剂量的FGF21，大鼠的收缩压及血清一氧化氮（NO）含量均发生了不同的变化。即FGF21除了通过改善血糖、血脂代谢及增强机体对胰岛素的敏感性来改善胰岛素抵抗外，还可以通过升高大鼠血清NO含量，改善内皮释放NO功能，从而降低血压。

Semba等[15]的研究共纳入了744名社区居民，其中235名为高血压患者。在对744名居民进行横断面研究时发现，年龄、种族、腰围、BMI、代谢综合征、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的应用、FGF21、随机血糖等均与高血压相关；在校正了年龄、种族、吸烟、BMI等混杂因素后，多因素Logistic回归分析发现FGF21与高血压呈独立相关。

唐青蓝等[16]的研究纳入原发性高血压伴动脉粥样硬化患者10例、原发性高血压非动脉粥样硬化患者20例及健康对照组30名，分别测定血清甘油三酯、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血清FGF21及氧化-低密度脂蛋白水平，结果发现，原发性高血压伴动脉粥样硬化组和原发性高血压非动脉粥样硬化组血清FGF21水平均明显高于对照组，且FGF21水平的改变与氧化-低密度脂蛋白及甘油三酯水平相关，提示FGF21的变化可能和血压相关。

另一项来自日本的Jin等[17]关于FGF21与代谢指标之间的研究也提到了FGF21与收缩压。该研究共对998名20～60岁的研究对象进行了分析，单因素分析发现血清FGF21水平和甘油三酯水平之间关联最大，其次为收缩压；而在调整年龄、性别和BMI后，多重回归分析发现FGF21和甘油三酯及收缩压明显相关。对收缩压与FGF21水平进行分析发现，收缩压≥130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）研究组的FGF21水平明显高于收缩压＜130 mm Hg研究组。由于高甘油三酯会影响动脉粥样硬化从而对血压造成影响，故尚不能由此研究得出FGF21与高血压之间存在明显相关关系的肯定结论，但此研究仍可提示我们血压的高低与血清FGF21水平之间可能存在相关。

4 FGF21与冠心病

4.1 FGF21与冠心病的动物研究 Kralisch等[18]研究报道FGF21能升高脂联素（adiponectin）、胰岛素样生长因子（IGF）-1水平，故认为FGF21通过影响动脉粥样硬化的微炎症状态，对动脉血管起到保护作用，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。

伍熙等[19]和Lin等[20]对apoE－/－小鼠动脉粥硬化模型进行的独立研究均发现，apoE－/－小鼠较对照组TG、TC及LDL-C明显升高，而给予FGF21注射的干预组与未给予FGF21的模型组比较，TG、TC及LDL-C明显降低，HDL-C明显升高，差异有统计学意义，表明FGF21明显改善了动脉粥样硬化小鼠的血脂代谢，进而发挥其抗动脉粥样硬化作用。伍熙等[19]的研究还发现，FGF21可通过改善血脂、抑制C反应蛋白和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等途径抑制动脉粥样硬化乃至斑块的进展。进一步比较FGF21干预组与模型组血管内皮细胞变化发现，FGF21组内膜和内皮细胞基本完整，内膜及中膜厚度明显减少，泡沫细胞很少，中膜平滑肌增生不明显。且FGF21组FGF受体1蛋白和mRNA水平及PPARγ蛋白和mRNA水平较对照组及模型组明显升高。即FGF21降低LDL-C、升高HDL-C而降低小鼠动脉粥样硬化面积，稳定斑块；而PPARγ通过调节NF-κB的表达来抑制细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶和黏附分子等炎性因子和炎性反应，在动脉粥样硬化的形成中发挥抗炎作用。另外，Lin等[20]的研究还显示，FGF21基因敲除的apoE－/－小鼠动脉粥样硬化进程加快，且这种现象的发生伴随着高胆固醇血症和低脂联素血症，由此该研究认为FGF21抗动脉粥样硬化机制有两个，一是FGF21通过诱导脂肪细胞产生脂联素进而抑制血管新生内膜的形成，这与付坤等对血管内皮细胞的研究结果基本结果一致；二是FGF21抑制核转录因子固醇调节元件结合蛋白2在肝脏中的表达，从而降低胆固醇合成，减轻高胆固醇血症。另有研究[21]显示，FGF21还可以增强肝脏X受体α依赖的ATP结合盒转运蛋白A1和ABCG1介导的胆固醇外流，从而发挥对抗动脉粥样硬化的作用。

FGF21在冠心病中发挥的作用远不止抗动脉粥样硬化这一点。Patel等[22]对大鼠心肌缺血再灌注研究发现，心肌缺血30 min后，FGF21的 mRNA及蛋白表达明显增加，在再灌注2 h后，给予外源性FGF21注射，结果显示给予FGF21干预组心肌梗死面积明显小于对照组。FGF21干预的同时分别给予磷脂酰肌醇3激酶/丝苏氨酸蛋白激酶信号通路（PI3K/Akt）、AMP 依赖的蛋白激酶（AMPK）、细胞外信号调节激酶（ERK1/2）和ROR-ɑ途径抑制剂，心肌梗死面积较未给予抑制剂组明显增加，心脏保护作用和心功能恢复作用渐弱，提示FGF21有可能通过这些信号通路参与心肌保护和心脏功能修复，同时发现FGF21可能通过旁分泌/自分泌机制发挥心脏保护作用。Liu等[23]在对缺血性大鼠心肌进行研究时发现，来自肝脏和脂肪组织的FGF21对缺血性心肌具有内分泌保护作用。在大鼠中，作为对心肌缺血/再灌注损伤的反应，FGF21从肝细胞和脂肪细胞中释放入血液循环，在细胞膜蛋白质β-Klotho蛋白的介导下在心肌细胞中和FGFR1相互作用，诱导FGFR1磷酸化，从而引起信号分子PI3K p85、Akt1、BAD的磷酸化，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的活性，减少细胞坏死和提高心功能相关的心肌梗死的面积。该研究认为，在心肌缺血引起的心肌损伤中，FGF21由肝脏和脂肪组织调节和释放，并通过FGFR1/β-Klotho-PI3KAkt1-BAD信号通路介导来产生心肌保护作用。对心肌梗死大鼠心肌的研究[24]发现，肌肉注射FGF21增加了WT大鼠循环中FGF21水平，与对照组相比，FGF21组心肌梗死后左室舒张末期内径和心肌梗死面积明显减小，而左室短轴缩短率和毛细血管密度明显高于对照组。而给予外源性FGF21后，大鼠心肌重构减轻的过程中，始终伴随着脂联素水平的升高。进一步对脂联素基因敲除的大鼠心肌梗死后心肌进行研究发现，脂联素基因敲除的大鼠和未敲除的对照组大鼠同时给予FGF21后，实验组大鼠的上述抗心肌重构和改善心功能作用明显低于对照组，即心肌脂联素依赖性信号激活途径可能为FGF21发挥其抗心肌重构作用的机制之一。另外给予外源性FGF21后，促炎性细胞因子TNF-ɑ和白介素6（IL-6）的表达下降，炎症反应受到抑制，从而减轻了炎症反应在心肌重构中的作用。

4.2 FGF21与冠心病的临床研究 郭功亮等[25]对经冠脉造影确诊为冠心病的262例患者和218例非冠心病患者的血清FGF21浓度与冠心病及代谢特征之间的研究发现，冠心病组血清FGF21浓度明显高于非冠心病组，且随着狭窄冠脉数目的增加，血清FGF21水平有增高趋势。相关性分析显示，血清FGF21水平与冠心病风险呈正相关，其水平升高可作为冠心病的独立预测因素。Lin等[26]的研究也发现，冠心病患者血清FGF21水平显著高于对照组，同时冠心病合并糖尿病、高血压或两者均有的患者血清FGF21水平高于无合并症患者；且逻辑回归分析发现，血清FGF21水平和冠心病患病率独立相关。上述几项研究综合证实了血清FGF21水平与冠心病风险呈正相关，且与狭窄冠脉的数目相关。

Xiao等[27]对2型糖尿病患者血清FGF21水平和亚临床动脉粥样硬化及动脉内膜中层厚度的关系进行研究发现，有亚临床动脉粥样硬化患者血清FGF21水平明显高于无动脉粥样硬化者，女性患者FGF21水平与颈动脉内膜中层厚度呈显著的正相关关系，而FGF21水平与髂动脉内膜中层厚度无论是男性还是女性均呈正相关。同时多元逻辑回归分析进一步显示，对于2型糖尿病患者，血清FGF21水平是亚临床动脉粥样硬化的独立影响因素，且该研究认为，高水平的FGF21可能是为了抵消动脉粥样硬化而产生的一种代偿性反应，FGF21可以作为治疗动脉粥样硬化这类疾病的新方向。Zhang等[28]更进一步对患急性心肌梗死的中国患者进行了研究，他们对55例确诊急性心肌梗死的患者和45例非急性心肌梗死但冠脉造影确诊为冠心病的患者进行了研究，分别测量两组患者发病后不同时间的血清FGF21水平。所有患者随访30 d发现，心肌梗死组FGF21水平明显高于对照组，30 d内再发心肌梗死的患者在首次心肌梗死后第7天的FGF21水平高于未再发心肌梗死者。经多元回归分析显示，血清FGF21水平是急性心肌梗死发生的独立影响因素，且高水平的FGF21可能和心肌梗死后30 d内再发心肌梗死的发生率相关。

5 总结和展望

目前FGF21与房颤、高血压、冠心病等心脏疾病之间的研究日益增多，FGF21在心血管方面的多种有益的代谢效应已经得到证实，这预示着FGF21不只是心血管疾病风险的预测标志，更有可能发挥降低心血管疾病风险的保护效应。而FGF21类似物作为一种潜在的糖尿病治疗药物已进入临床Ⅱ期试验。所以，随着FGF21与心血管疾病研究的进一步深入，在未来临床研究中，FGF21在心血管疾病防治方面将会发挥更大的作用。

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The research progress of fibroblast growth factor 21 in cardiovascular disease

Fibroblast growth factor 21（FGF21）； Hypertension； Atrial fibrillation； Coronary heart disease

国家自然科学基金（项目编号：81170085）

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心内科

黎明江，E-mail：754851539@qq.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．06．001

R54

A

1672-5301（2016）06-0481-05

2016-01-11）