罗格列酮对代谢综合征患者血尿酸及胰岛素抵抗水平的影响

论著

罗格列酮对代谢综合征患者血尿酸及胰岛素抵抗水平的影响

郝红黄勇田力铭

作者单位： 066300河北省抚宁县人民医院检验科(郝红、黄勇)；河北省迁安市人民医院肾内科(田力铭)

【摘要】目的观察罗格列酮对代谢综合征患者血尿酸及胰岛素抵抗水平的影响。方法将135例代谢综合征患者随机分为2组，对照组62例进行药物、饮食及运动疗法，其中降糖服用二甲双胍，研究组73例将降糖药物改为罗格列酮，2组疗程均为1个月。对比2组治疗前后体质量指数、血压、腹围、血脂、血糖、胰岛素抵抗及血尿酸水平变化。结果治疗后2组体重、腰围和体重指数、血压、血糖、血脂、胰岛素抵抗及血尿酸水平均明显下降(P<0.05)，且研究组各项指标与对照组相比差异均有统计学意义(P<0.05)。结论加入罗格列酮治疗代谢综合征，可显著降低胰岛素抵抗及血尿酸水平，从而导致血脂、血压、血糖及体重下降，疗效显著。

【关键词】代谢综合征；中药治疗；胰岛素抵抗；血尿酸

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.20.010

【中图分类号】R 58

收稿日期：(2015-03-14)

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是多种代谢成分异常聚集的病理状态，包括中心性肥胖或超重、高血压、胰岛素抵抗/糖耐量异常、血脂异常，甚至蛋白尿、尿酸代谢异常、促炎症因子(CRP)升高及促血栓状态(纤维蛋白原增高)、激素垂体一肾上腺轴异常等，这些因素共同作用于机体，导致多种代谢性疾病合并出现，使得心血管疾病风险增加。MS的共同病理基础是胰岛素抵抗(IR)。高胰岛素抵抗(HIS)能诱发血压升高，与血清尿酸水平呈负相关，是高胰岛素血症的独立危险因素，先于高胰岛素血症发生；与血TG呈正相关[1]。因此IR被认为是MS发生发展的中心环节，更是贯穿于心血管疾病、慢性肾脏病等多种疾病的主线。近年来关于MS的治疗，其手段主要涉及药物(包括降糖类药物、肾素-血管紧张素系统抑制剂、抗氧化剂等)及饮食、运动、改善生活方式等非药物治疗[2]。因此本研究以降糖药物罗格列酮对MS患者胰岛素抵抗及血尿酸水平的影响为切入点，观察其疗效，体会如下。

1资料与方法

1.1一般资料135例均为2010年6月至2013年12月于抚宁县人民医院就诊确诊为MS的患者，采用随机数字表法将所选病例分成研究组及对照组。其中研究组73例，男31例，女42例；年龄42～62岁，平均年龄(44.75±10.34)岁；病程6个月～5年，平均(2.76±1.09)年；伴高血压53例，高血糖47例，高血脂49例。对照组62例，男26例，女36例；年龄41～64岁，平均年龄(46.18±9.46)岁；病程5个月～4.6年，平均病程(2.53±1.25)年；伴高血压46例，高血糖32例，高血脂35例。2组研究对象均伴有的一般资料及病情差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准依据国际糖尿病联盟(IDF)关于MS的新定义，其中中心性肥胖为必备条件：中国人定义为男性腰围切点≥90 cm，女性≥80 cm。加以下四项中的任意两项：(1)三酰甘油(TG)>1.7 mmol/L，或已针对此项异常而接受相关治疗；(2)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低：男性<1.03 mmol/L，女性<1.29 mmol/L，或已针对此项异常而接受相关治疗；(3)收缩压≥130 mm Hg或舒张压≥85 mm Hg，或此前已被诊断为高血压而接受相应治疗；(4)空腹血糖≥5.6 mmol/L)或之前已被诊断为2型糖尿病。

1.3纳入标准年龄40～65岁；签署知情同意书，自愿参加本项研究；能坚持治疗疗程；坚持控制饮食及适当运动。

1.4排除标准妊娠或哺乳期女性；严重肝肾功能不全；由原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症等引起的继发性高血压；由垂体异常、甲状腺功能减退症、库欣综合征等，口服避孕药、激素药导致的肥胖等；患有恶性肿瘤、精神疾病、老年痴呆等疾病不能正确表达自己意愿者；对研究用药过敏者；不能配合治疗方案治疗者；近3个月内参加其他临床试验而影响疗效判断的。

1.5治疗方法

1.5.1对照组进行药物、饮食及运动疗法。降脂治疗服用辛伐他汀(江苏黄河药业股份有限公司生产)20 mg/d，每日1次。降糖服用二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司)0.5 g,1次/d，降压服用非洛地平(山西康宝生物制品股份有限公司生产)5 mg/d，1次/d；连服1个月。同时根据患者病情及体质量，计算患者每天所摄入需的热量及运动量，每日摄入的饮食的热量为80～100 kJ·d-1·kg-1，结构为碳水化合物55%～65%、蛋白质12%～20%、脂肪20%～25%，低盐低脂低糖饮食，多食用蔬菜水果等纤维素丰富的食物。每天进行30 min左右的中等强度的有氧运动，如慢跑、游泳，以不疲劳为度。中老年人及有心脑血管病患者可打太极拳、气功等运动。干预1个月。

1.5.2研究组除进行对照组的治疗干预外，将降糖药物改为罗格列酮(葛兰素史克公司生产)4 mg/d，1次/d。

1.6观察指标

1.6.1一般指标：空腹状态下记录身高、体重，计算体重指数(kg/m2)；测量血压，丈量腹围及臀围，并计算腰臀比(WHR)。

1.6.2实验室指标：有血脂，包括TC、TG、LDL-C、HDL-C、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(PBG)、空腹胰岛素(FINS)，并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。

1.6.3检测方法及仪器：2组试验对象均于清晨卧位空腹抽肘静脉血3 ml，分离血清，-70℃冰箱保存，其中TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、PBG、血尿酸，均用OLYMPUS AU5400全自动生化分析仪测定，试剂为原装配套试剂，FPG、PBG用电极法，TC、TG用酶法，HDL-C用抗体阻碍法，LDL-C用选择保护法，血尿酸采用光电比色。采用化学发光法测定血清FINS，以贝克曼库尔特UniCel DxI800全自动化学发光免疫分仪及其配套试剂测定。计算HOMA-IR，计算公式为(空腹胰岛素×空腹血糖)/22.5。

2结果

2.12组治疗前后一般体重指标比较2组干预1个月后体重、腰围和体重指数水平均明显下降，与治疗前有统计学意义(均P<0.05)，且研究组各项指标与对照组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　2组干预前后一般体重指标比较　 ±s

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，#P<0.05

2.22组治疗前后血脂血压指标比较2组干预1个月后血脂指标和血压水平均明显下降，与治疗前有统计学意义(均P<0.05)，且研究组各项指标与对照组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　2组干预前后一般体重指标比较　 ±s

注：与对照组比较，*P<0.05;与治疗组比较，#P<0.05

2.32组治疗前后血糖指标及血尿酸指标比较2组干预1个月后血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗及血尿素水平均明显下降，与治疗前有统计学意义(均P<0.05)，且研究组各项指标与对照组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后血糖指标及血尿酸指标比较　 ±s

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，#P<0.05

3讨论

随着社会经济的发展和生活水平的提高，人们的生活方式也随之改变，高脂、高糖的饮食习惯导致的MS等疾病发病率也在逐年增高，并随着年龄的增高而增加。MS导致的各种疾病严重威胁着人们的身体健康，成为新的全球公共健康问题，越来越引起临床关注[3]。MS的发病因素有年龄、性别(男性高于女性)、吸烟及呼吸、心血管系统疾病及肿瘤、肥胖[4]。而高血压、高血脂及高血糖是MS的高发因素，而IR的研究使人们认识到糖耐量异常、高血脂、高血糖、肥胖、糖尿病、高血压和冠心脏病不再是相互独立的疾病，而是合并存在、相互影响、有内在联系的疾病，而IR被认为是这些疾病的共同病理生理基础[5]。对IR的评价对代谢紊乱性疾病的预测和诊治更具有指导意义[6]。现代医学研究显示，IR和胰岛B细胞分泌功能缺陷是糖尿病发病不可或缺的病理生理机制，两者先于糖尿病而存在；肥胖及非肥胖者高血压均有高胰岛素抵抗，且二者呈正相关。发病机制可能为：(1)高胰岛素能刺激交感神经系统，使去甲肾上腺素升高，血液升高；(2)增加近或远肾单位对钠的重吸收，使血容量及心输出量增加；(3)增加血管平滑肌细胞内钙离子水平，使血管收缩，阻力增加，血压增高[7]。而高血压可损伤内皮细胞，造成内皮功能异常，使得血管内皮对脂蛋白通透性增加，使脂蛋白和单核巨噬细胞进入内皮下间隙，导致血管壁重构，管腔缩小或增大，发展成动脉粥样硬化。高胰岛素抵抗的重要特征也包括血脂紊乱，即TG、LDL-C升高及HD-C降低。同时IR时脂肪组织的脂蛋白酶活性下降，降低TG等清除，从而引起TG升高，同时在高胰岛素抵抗状态下，肝酯酶活性升高，引起HDL-C分解代谢增强，浓度降低。另外，IR时脂极低密度脂蛋白胆固醇在肝脏合成增加，血浆中VLDL水平升高，为LDL-C的合成提供了更多的原料，LDL-C升高[8]。综上所述，我们在本研究中以胰岛素抵抗为治疗MS疗效的主要观察指标。罗格列酮为噻唑烷二酮类抗糖尿病药，为胰岛素增敏剂，可提高胰岛素的敏感性。研究显示，罗格列酮可增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性，直接降低胰岛素抵抗[9]，修复受损胰岛细胞。还有研究显示，罗格列酮能降低体内的IL-6、 INF-α促炎性细胞因子水平，限制了胰岛β细胞受局部炎症反应的破坏及免疫性损伤，尤其对肥胖患者，效果优于二甲双胍[10]。刘云波等[11]研究显示，罗格列酮能调控胰岛素抵抗的脂肪细胞凋亡，影响脂肪细胞分布，减少引起胰岛素抵抗的细胞因子的表达，从而改善高脂饮食大鼠的胰岛素抵抗。

尿酸是经过尿液排出的各种嘌呤氧化的代谢终末产物，如果体内产生过多来或肾功能退化而排泄不及，则在体内滞留过多，析出晶体沉积内而形成疾病。19世纪60年代开始就有研究显示血尿酸与心血管系统疾病有关，同时也在MS的发病中发挥着重要的作用。研究显示，MS往往表现为HOMR-IR，而HOMR-IR可减少肾脏对尿酸的排泄，正常范围内的尿酸水平和无症状高尿酸是MS高风险因素，血清尿酸与MS存在正相关性[12]。血尿酸与肥胖、高TG等MS各组分之间关系密切。肥胖是导致高尿酸血症的重要因素，血尿酸升高水平可促进脂质过氧化，导致血脂升高，加剧血小板聚集，发生冠状动脉硬化。而长期的高血压可血管内血液压力增高，蛋白漏出，对肾脏的滤网系统造成破坏，肾小球缺氧，尿酸排泄障碍。造成恶性循环。高血尿酸与IR密切相关，一方面高IR导致高血糖，引起肾损害，使尿酸积聚；胰岛素抵抗可使脂肪升高，嘌呤代谢紊乱，血尿酸升高[13]。综上，控制血尿酸水平是MS防治的重要因素，也是预防心、脑血管疾病的重要环节。目前关于罗格列酮对血尿酸的研究较少。本研究结果显示，服用罗格列酮的代谢综合征患者血尿酸水平有下降，与其他学者研究结果[14]一致，其作用机制可能与IR减轻，肾小管对尿酸的重吸收减少，或改善糖代谢及体内氧化应激有关[15]。

相关实验表明，罗格列酮能够降低高尿酸血症模型大鼠及MS试验血糖、UA、MCP-1、8-iso-PGF2α、TNF-α大鼠肾脏病理显示改善，其分子机制可能与抑制炎症和氧化应激有关[16]。王霞等[17]实验表明，罗格列酮对肾小管上皮细胞人尿酸盐转运子基因(hUAT mRNA)的表达具有下调作用，可能为其降血尿酸的机制。本研究中的研究结果显示，加入罗格列酮干预治疗的MS患者，IR及血尿酸水平均显著下降，从而导致血脂、血压、血糖及体重也下降，效果明显的优于对照组，是治疗MS的有效药物。

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