双环醇片防治晚期非小细胞肺癌化疗中肝损伤的临床研究

双环醇片防治晚期非小细胞肺癌化疗中肝损伤的临床研究

王俊华

(北京协和制药二厂北京102600)

[摘要]①目的研究双环醇片在晚期非小细胞肺癌患者化疗过程中防治肝损伤的作用。②方法选择已确诊为晚期非小细胞肺癌并行化疗的患者78例，随机分为观察组和对照组，每组39例。两组患者采用去甲长春药碱+顺铂(NP)或多西他赛+顺铂(DP)方案化疗，观察组予双环醇片保肝治疗，对照组则不予药物保肝治疗，比较两组谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)等肝功能指标及药物性肝损伤发生情况。③结果观察组化疗联合双环醇片保肝治疗后肝损发生率为7.7%，对照组肝损率为35.9%，两组比较差异有统计学意义(χ2=9.101，P=0.003)。观察组化疗联合应用双环醇片前ALT、AST、ALP等肝功能指标与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后ALT、AST、ALP等肝功能指标与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组化疗前后ALT、AST、ALP等肝功能指标分别比较，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组化疗前后ALT、AST、ALP等肝功能指标分别比较，差异有统计学意义(P<0.05)。④结论双环醇片在晚期非小细胞肺癌化疗过程中可防止肝功能指标异常、降低药物性肝损伤的发生。

[关键词]双环醇晚期非小细胞肺癌药物性肝损伤

[中图分类号]R 734.2[文献标识码]A

肺癌是我国发病率较高的恶性肿瘤之一，多为非小细胞肺癌，多数患者发现时已达晚期，失去手术机会，只能采用化疗的方法抑制癌细胞的生长，借以延长生存期，提高生活质量。但化疗会对机体带来多方面的副作用，比较常见的有脱发、食欲减退、白细胞降低、肝损伤等。肝损伤是药物引起的肝脏脂肪变性及肝功能异常，会导致肝脏纤维化甚至肝硬化的发生，即药物性肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)[1]；若是由于药物本身或其代谢产物，或机体对药物的敏感性及耐受力的降低等所导致的肝损伤，也可称为药物性肝炎[2]。本文主要探讨双环醇片在晚期非小细胞肺癌化疗中防治肝损伤的效果。

1资料与方法

1.1一般资料选取人民医院肿瘤科2013年6月～2015年6月确诊为晚期非小细胞肺癌并行化学治疗的患者78例。病例入选标准：经细胞学或组织病理学证实，明确诊断为非小细胞肺癌，术后或晚期远处转移非手术治疗的患者。病例排除标准：肝脏转移；合并有病毒性肝炎等肝功能异常者；肝功能失代偿；合并其他部位恶性肿瘤者；合并造血功能障碍及严重过敏史者。共入选78例，年龄45～86岁，平均(52.5±12.3)岁。根据UICC国际TNM分期标准，Ⅲa期14例，Ⅲb期29例，Ⅳ期35例。

1.2治疗方法将确诊为晚期非小细胞肺癌的78例患者采用随机法分为两组，每组39例，分别为观察组与对照组。两组均采用NP(去甲长春花碱+顺铂)或DP(多西他赛+顺铂)化疗方案[3]，NP方案:去甲长春花碱(NVB)25mg/m2，d1、8；DP 方案：多西他赛75mg/m2，d1，两组DDP使用相同，均为25mg/m2，d1～3；两组均21d 1周期。每例患者均完成2周期以上化疗。化疗期间常规应用格拉司琼止呕，NVB后用生理盐水、地塞米松冲管，用多西他赛前1天予地塞米松4mg，2次/d,口服，连续4d预防变态反应和液体潴留综合征。观察组予双环醇片(北京协和制药二厂生产，25mg/片)25mg，3次/d，自化疗第1天起服用；对照组不采用任何保肝治疗。治疗期间每周随访1次。

1.3疗效判断观察患者在化疗期及间歇期的临床表现，包括乏力、恶心、呕吐、食欲不振、黄疸、肝区不适、肝肿大等，每周检测1次谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)等肝功能指标，并对药物治疗前后的肝功能变化进行分析。肝功能指标均由大兴区人民医院化验室完成。药物性肝损伤的评判标准符合RUCAM评分系统，ALT、AST、ALP至少1项异常，血清ALT和/或AST水平在正常值上限1.5～6倍，ALP水平在正常上限3倍以内；治疗期间无烟酒史、无特殊用药史。

1.4统计学处理采用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理。两组之间的比较采用卡方检验及方差分析的方法进行比较，结果以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1观察组药物性肝损伤发生情况比较观察组化疗联合双环醇片治疗后药物性肝损伤的发生率为7.7%，39例中有3例检测出肝功能异常，存在药物性肝损伤；对照组为35.9%，有14例检测出肝功能异常，存在药物性肝损伤。两组比较，差异有统计学意义(χ2=9.101，P=0.003)。观察组与对照组药物性肝损伤发生率比较，见表1。

表1　观察组与对照组 药物性肝损伤发生率比较[例(%)]

2.2晚期非小细胞肺癌化疗联合双环醇片保肝治疗前后ALT、AST、ALP指标比较两组治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗前后肝功能各指标，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗前后肝功能指标，差异有统计学意义(P<0.05)。晚期非小细胞肺癌化疗联合双环醇片治疗前后肝功能指标比较结果，见表2。

表2　晚期非小细胞肺癌化疗联合 双环醇片治疗前后肝功能各指标比较

注：②与④比较、③与④比较， P<0.05；①与②比较、①与③比较，P>0.05

3结论

肿瘤已经成为人类健康的杀手，肺癌在我国及多数发达国家中，病死率已居各种恶性肿瘤的首位。非小细胞肺癌约占肺癌的80%～85%[4]，多数确诊时已达晚期[5]。化学治疗可延长患者的生存期，提高患者的生存质量。应用最广的化疗药物为顺式二氨基二氯铬铂(DDP)，有轻度骨髓抑制作用，主要表现为白细胞的减少，含铂类的联合化疗方案已成为NSCLC的一线化疗用药[6]。NP或DP方案治疗Ⅲ～Ⅳ期NSCLC的有效率可达44.1%～48.3%，两者对于晚期非小细胞肺癌均有较好疗效[3]。肝脏作为转化、代谢、解毒的中心，多数化疗药物经肝脏代谢，增加肝脏负担，且化疗药物多有细胞毒性作用，可引起肝脏的急性损伤[7]。因此化疗药物的毒副作用易导致肝脏受损，致使肝脏发生脂肪变性，导致脂肪肝甚至肝功能异常、肝脏纤维化，严重者将发生肝硬化，增加肝癌的发生率[8]。

双环醇化学名4，4’-二甲氧基-5，5’，6’-双(亚甲二氧)-2-羟甲基-27-甲氧羰基联苯。有研究表明双环醇可清除肝细胞内自由基、保护肝脏细胞膜和线粒体，减少肝细胞核DNA损伤及细胞凋亡的发生，继而降低血清氨基酸转移酶、减轻肝组织的炎性反应坏死，防止肝脏纤维化，起到保肝的作用[9]。有研究表明，双环醇在不影响L-OHP/5-FU抑瘤率的情况下，对L-OHP/5-FU引起的肝脏损伤有明显保护作用[10]。双环醇片在乳腺癌化疗过程中可防止肝功能指标异常，降低药物性肝损伤的发生[11]。双环醇不仅可以对化疗药物引起的肝损伤起到保护作用，还可对其他药物引起的肝损伤起防治作用。如双环醇可防治抗结核药物所致的肝功能异常，抗结核药物异烟肼、利福平、乙胺丁醇等都通过肝脏解毒，双环醇对肝脏可起到有效的保护作用[12]。双环醇治疗慢性乙型肝炎所致肝损伤的疗效已受到广泛关注[13]。双环醇不仅能起到护肝的作用，还可抑制肾间质纤维化，通过上调HGF及下调TGG-β1蛋白表达而发挥缓解肾间质纤维化的作用[14]。双环醇在维持细胞稳定性，促进受损细胞修复、提高机体免疫力及抗肿瘤形成方面也起到一定的作用[15]。

本实验研究发现观察组晚期非小细胞肺癌化疗联合双环醇片治疗后药物性肝损伤的发生率为7.7%，明显低于对照组的35.9%，观察组晚期非小细胞肺癌化疗联合双环醇治疗前后ALT、AST、ALP等肝损指标无明显变化，但对照组晚期非小细胞肺癌化疗前后的肝损指标变化显著。表明双环醇在晚期非小细胞肺癌化疗过程中有肝脏保护作用，降低了ALT、AST、ALP等肝损指标，具有很高的临床应用价值。

参考文献

[1]梁玮丽.阿拓莫兰和力甘清对乳腺癌化疗性肝损伤预防作用的临床对照研究[D].济南：山东大学, 2011

[2]汤荣林. 双环醇治疗抗结核药物所致肝损害的疗效分析[J]. 心血管病防治知识, 2013,34(1):84-86

[3]曹爱良, 毛桃秀. NP和DP方案治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J]. 实用预防医学, 2007,14(4):1209-1211

[4]NCCN 中国版专家组. NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南(2010 版)[EB/OL]. http//www.ncc-asia.org/cn/Adaptation.aspx?CatorID=51&KoID=6&Opsition=2010

[5]Fry W A, Phillips J L, Menck H R. T en-years survey of lung cancer treatment and survival in hospitals in United States: a national cancer data base report[J]. Cancer, 1999, 86(9):1867 -1876

[6]谭诗生. 含顺铂方案治疗老年晚期非小细胞肺癌的安全性及可行性(附122 例病例报告)[J]. 陕西肿瘤医学, 2002, 10(2):115-116

[7]岑文昌, 王维勇, 陈慧玉, 等. 双环醇治疗抗结核药物性肝损害60例[J]. 现代诊断与治疗,2012,23(5):504

[8]李小钧,刘琳,王向群,等.双环醇片治疗氯丙嗪、氯氮平所致肝损害临床疗效和安全性分析[J]. 中国民康医药学, 2011,23(11):1314

[9]袁彬, 张灵小, 李刚, 等. 乳腺癌患者应用内分泌药物治疗后合并脂肪肝的临床分析[J]. 现代肿瘤学, 2012,20(5):980-982

[10]余凌虹, 魏怀玲, 鲍秀琦, 等. 双环醇对奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶方案引起肝损伤保护作用的实验研究[J]. 中国药物警戒, 2013,10(2):68-70

[11]岳国军, 李宁, 柏玉举, 等. 双环醇片在乳腺癌化疗中防治肝损害的临床研究[J]. 吉林医学杂志, 2014,35(15):3272-3273

[12]谭军华. 双环醇预防抗结核药物所致肝损害临床效果观察[J]. 首都医药, 2014,8(11):50-51

[13]田祖成. 双环醇治疗慢性乙型肝炎的临床疗效评价[J]. 实用临床医药杂志, 2013,17(23):102-104

[14]孟晓华, 董科, 徐缇潺, 等. 双环醇对肾间质纤维化大鼠的干预作用[J]. 中国医药导报, 2014,11(29):15-18

[15]李江雄. 双环醇治疗甲亢性肝损害疗效观察[J]. 首都医学, 2013,28(1):46

(王一伊编辑)

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