合并大脑中动脉狭窄的急性缺血性卒中患者外周血炎性因子与一年期预后的相关性研究

邹昕颖，龚浠平，濮月华，潘岳松，刘丽萍，王伊龙，王拥军

脑缺血再灌注后局部炎性因子的表达显著增加，而且急性炎性因子的升高程度与临床不良预后相关[1]。研究发现，同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）[2-4]以及超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）[3，5-7]与急性缺血性卒中患者卒中严重程度明显相关。目前，炎性因子在颅内动脉狭窄过程中的作用，以及多种炎性因子在急性缺血性卒中过程中的协同作用尚不明确。本研究旨在分析HCY、hs-CRP等炎性因子水平对大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）狭窄程度以及卒中1年期临床预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续入组2010年10月-2012年6月在首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心住院的急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者。

入组标准：①年龄＞18岁；②符合世界卫生组织关于缺血性卒中和TIA的定义标准[8]；③发病7 d内；④入院期间完成磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA），且有MCA狭窄的患者；⑤患者及家属知情同意。

排除标准：①合并心房颤动；②入组前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分＞2分；③由于各种原因不能接受磁共振检查的患者；④合并严重内科合并症如心功能不全、肝肾功能不全、严重肺部感染等。

1.2 分组方法和比较指标 根据MRA显示的MCA狭窄程度[9]，将患者分为轻度狭窄组（＜50%）、中度狭窄组（50%～69%）、重度狭窄组（70%～99%）和闭塞组（100%）。

记录患者人口学资料及既往卒中史（出血性卒中、TIA和缺血性卒中[8]）、高血压[10]、糖尿病[11]、高脂血症[12]、吸烟[13]、中重度饮酒[14]、缺血性心脏病[15]等病史，以及发病至采集血样、发病至行MRI检查的时间。记录患者入院时及出院时的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分。

患者入院后采集肘静脉空腹静脉血，3000 r/min离心10 min，取上清液，采用循环酶法，长立生物公司生产的HCY试剂，应用日本日立7600型全自动生化分析仪检测血清HCY方法；采用免疫比浊法，Orion Diagnogtica Oy生产的hs-CRP蛋白试剂，应用日本日立7600型全自动生化分析仪检测血清hs-CRP。

1.3 影像学评价 使用3.0 T磁共振仪对患者进行常规MRI以及3维时间飞跃法（3D time of flight，3D TOF）MRA扫描。由两位不了解患者临床情况的神经科医师进行影像判读，对MCA的狭窄程度进行判断。如果两位判读医师的结果相差超过10%，则由上级医师进行判读并作出最终诊断。如果合并2处或以上部位狭窄，则狭窄程度的判定依据狭窄最严重部位判定。

1.4 随访及预后评价 对患者进行发病1年随访，以mRS评分为判断指标。预后良好：mRS 1～2分，预后不良：mRS 3～6分。

2 结果

共977例患者符合入组标准，年龄34～86岁，平均（59.97±11.28）岁，男性716例，女性261例。共有952例完成了1年期随访。

MCA轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组和闭塞组各有615例、111例、69例和182例。不同MCA狭窄程度亚组间年龄、既往卒中、糖尿病、吸烟史，入、出院NIHSS评分和1年期预后等均有显著差异，但血清HCY、hs-CRP水平无显著差异（表1）。

1年随访结果显示，1年期预后良好患者704例，预后不良患者248例。相比1年期预后良好的患者，预后不良组的年龄、发病前mRS评分、既卒中病史比例、入院和出院NIHSS评分、MCA中度狭窄-闭塞的比例、血清HCY和hs-CRP水平均偏高（表2）。

多因素回归分析显示：年龄，入院和出院NIHSS评分，MCA中度、重度狭窄及闭塞，血清hs-CRP水平，血小板计数等因素是1年预后不良的独立预测因子（表3）。

进一步分析外周血hs-CRP和HCY水平与1年期预后的相关性。依据hs-CRP（＜1 mg/L，1～3 mg/L，＞3 mg/L）和HCY水平（≤15 μmol/L，＞15 μmol/L），患者被分为6组。经过对年龄、性别、糖尿病史、既往吸烟、入院及出院时NIHSS评分等因素进行校正后，多因素回归分析提示两种炎性因子同时升高，hs-CRP（＞3 mg/L）和HCY（＞15 μmol/L），与卒中预后不良明显相关（表4）。

表1 大脑中动脉不同狭窄程度亚组间特点比较

表2 1年期预后的单因素分析

表3 1年期预后不良的多因素分析

3 讨论

本研究是一项前瞻性的队列研究。研究显示外周血中的HCY、hs-CRP水平在不同MCA狭窄程度的急性缺血性卒中亚组间无显著差异；卒中后1年结局不良的患者在急性期具有更高的血清HCY及hs-CRP水平，但仅血清hs-CRP水平升高是预后不良的独立预测因子；较之单个炎性因子水平升高来说，两个炎性因子（HCY和hs-CRP）同时升高与卒中预后不良的相关性更为密切。

炎症反应是缺血性脑损伤的重要病理生理机制之一，参与缺血性卒中的发生、发展。动脉粥样硬化常导致颅内动脉狭窄，而炎性反应贯穿于动脉粥样硬化的全过程[16-17]。因此，有必要探寻炎性反应对动脉粥样硬化性颅内大动脉狭窄的潜在影响。本研究发现外周血HCY、hs-CRP水平与MCA狭窄程度无明显相关，原因可能如下：动脉粥样硬化作为一个复杂的系统性疾病，并不与颅内动脉狭窄的程度平行[16]，因此无法用某个单独的炎性因子来描述动脉粥样硬化。以往研究证实，卒中二级预防用药可降低炎性因子水平[18-19]，因此我们推测，为了更好地探索炎性因子与颅内动脉狭窄的相关性，选择首发卒中患者作为研究对象则设计可能更为合理。

本研究发现，入院时患者血清hs-CRP水平增高是卒中后1年期结局不良的独立预测因子，这与以往的多项研究结果是一致的[20]。以往研究发现，hs-CRP水平在脑梗死急性期升高，恢复期有所下降，但仍高于正常水平，且脑梗死患者病情越严重，hs-CRP水平越高，提示血清中hs-CRP水平高低与神经功能缺损程度呈正相关。脑梗死患者hs-CRP含量与NIHSS评分[21]、脑梗死的面积大小相关[22]。

表4 hs-CRP和HCY水平与1年期预后相关性的多因素分析#

本研究同时探讨了HCY和hs-CRP两个炎性因子水平同时升高的协同作用。结果发现，相比单个炎性因子来说，两个高水平炎性因子的组合对卒中不良预后都具有更强的预测价值。以往研究已证实，在急性缺血性卒中过程中，其炎性反应并非由单一因子所致，而是多个炎性因子共同作用的结果[23]。炎性因子不但具有神经损伤、神经毒性作用，也具有一定的神经保护作用，脑缺血损伤后多种多效性细胞因子参与了其后的炎症反应，形成了一个细胞因子网络，其产生的时程和作用并不相同，致炎因子占主导地位时加重脑损伤，抗炎因子占主导地位时对脑损伤产生保护作用。基于我们观察到的多个炎性因子在卒中结局预测中的价值，我们认为相比干预单个炎性因子的治疗来说，在卒中治疗尤其是神经保护治疗中发现并干预多个炎性因子可能会给患者带来更大获益。

本研究尚有如下局限。首先，我们使用了3D-TOF MRA来确认和评估MCA狭窄，虽然采取分层评价能够提高动脉狭窄程度评定的准确性，但MRA并不是评价颅内动脉狭窄的金标准；第二，患者的临床结局不一定仅与MCA相关，也可能和其他颅内动脉狭窄相关，这有可能会产生偏倚；第三，由于炎性因子的水平是处于动态变化的，单时间点的检测可能会掩盖其他时点的浓度变化；最后，入选患者接受的卒中治疗可能会影响炎性因子水平，从而干扰炎性因子对MCA狭窄的影响分析。

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【点睛】本研究对合并大脑中动脉狭窄的急性缺血性卒中患者的临床特点、外周血炎性因子水平等因素进行了与发病1年预后的多因素分析，结果显示超敏C反应蛋白是1年预后不良的独立预测因子，而且当超敏C反应蛋白和同型半胱氨酸同时升高时对1年预后不良的预测价值更高。