动脉瘤性蛛网膜下腔出血急性期高血糖对患者一年死亡的影响

侯宗刚，陶晓刚，田润发，边立衡

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）占所有卒中的5%，病死率高[1-4]。该病的临床结局很大程度上取决于最初出血的严重程度、动脉瘤闭塞术、急性期并发症及合并症[4-6]。急性卒中后下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，外周血中儿茶酚胺类物质增加，导致血糖升高[7]，影响动脉重构[8]，增加aSAH患者不良预后的风险[4，9-14]，已有研究表明aSAH患者入院高血糖与短期预后不良有关[4，15]。然而，目前尚不明确血糖水平对非糖尿病的aSAH患者长期预后的影响。此外，急性期血糖变化趋势与临床结局的关系尚不明确。本研究主要目的是针对非糖尿病的aSAH患者，分析其入院时空腹血糖水平以及血糖变化是否可预测患者远期预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续选取2007年8月-2011年6月首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心就诊，发病72 h内非糖尿病的成年aSAH患者。头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）诊断蛛网膜下腔出血，所有患者接受全脑血管造影明确责任动脉瘤。排除标准：①年龄小于18岁；②非动脉瘤性蛛网膜下腔出血；③患者发病时间不明确或从症状出现到入院超过72 h；④发病14 d内死亡者；⑤罹患糖尿病患者；⑥有严重心、肝、肾等重要器官合并症的患者。所有患者或其代理人知情同意。

本研究中aSAH的定义依据为国际疾病分类-10（International Classification of Diseases-10，ICD-10）[16]；罹患糖尿病定义为：明确糖尿病病史、使用降糖药物或出院时带降口服糖药物或胰岛素[17]。

1.2 基线、临床数据收集 收集患者的临床基线信息，包括一般资料，即性别、年龄、身高、体重、既往病史、吸烟史、饮酒史、既往服用药物情况（降压药物、抗血小板聚集药物、抗凝药物）、影像学特点、是否手术治疗等。既往病史包括高血压（高血压病史或口服降压药物），脂代谢紊乱（脂代谢紊乱病史或使用调脂药物），冠状动脉粥样硬化性心脏病病史[18]；吸烟史主要指目前或既往吸烟，饮酒史指中重度饮酒（每天大于等于2个标准量）。计算患者体质指数（body mass index，BMI）=体重（kg）/身高2（m2）。评价患者到院时神经功能状态，包括Hunt-Hess分级和格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale，GCS）。

1.3 实验室数据收集 血糖及血脂测定方法：患者入院后空腹至少8 h（过夜）后清晨抽取静脉血6 ml，送至天坛医院检验科，室温静置，凝集后3500 r/min离心10 min，血清样品在2 h内分离出血清，3 h内采用己糖激酶法分析完毕。发病14 d清晨再次以同样的方法抽取静脉并测定血糖水平。血糖变化定义为发病14 d空腹血糖减入院时空腹血糖，该值可正可负，也可为零。血脂采用患者入院后第二日清晨采集静脉血，由检验科进行测定。

1.4 主要影像学资料收集 发病当天完成颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查，2名影像科医师对患者的头CT进行盲法评价，独立进行Fisher分级的评价，若存在争议，则由上级医师复读后决定。

应用三维全脑血管造影术明确责任动脉瘤，由2名影像学医生单独阅片，采用背靠背盲法判断动脉瘤位置及大小。前循环动脉瘤指位于前交通动脉、后交通动脉、大脑中动脉及大脑前动脉的动脉瘤；后循环动脉瘤指位于椎-基底动脉的动脉瘤。

1.5 临床预后数据采集 在aSAH后1年对患者进行电话随访。随访由经过培训的天坛医院专业随访人员完成，对患者临床状态使用盲法评价并填写标准的数据采集表进行数据的收集。生存及功能预后评价采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS），其中0～2分为预后良好，3～5分为生活依赖，6分为死亡[19]。死亡病例（全因死亡）及死亡日期根据患者的死亡证确定，或联系死亡之前的治疗医院确定。

1.6 统计学方法 统计处理使用SAS for Windows软件处理系统，Version 9.2（SAS Institute Inc，Cary，NC）。对于连续变量进行正态性分析，符合正态分布的变量采用，不符合正态分布的变量，采用中位数（四分位数）表示，分级变量采用百分比。正态分布的连续变量用t检验，非正态分布定量资料采用Wilcoxon 2-sample检验，使用秩和检验进行统计分析。计数资料比较采用χ2检验（Fisher精确概率），P＜0.05为具有统计学差异。

单因素Logistic回归分析用以确定与患者1年死亡率相关的变量，P值小于0.10的数据进行Cox回归分析。影响血糖值变化的变量也纳入回归模型进行分析。Cox生存比例回归分析用以分析人口学信息或临床信息变量与1年死亡的关系。进入Cox归回方程的统计量都给出未调整以及调整后的危险比（hazard ratio，HR）以及95%可信区间（confidence interval，CI）。使用Cox回归分析画出血糖增加和血糖未增加组患者的累积生存曲线，并进行比较。

2 结果

2.1 患者基本特征 研究期间共收治401例自发性aSAH患者，其中242例患者符合入排标准进入研究，239例患者完成1年随访。患者年龄20～82岁，平均（52.6±11.5）岁。女性患者为123例（51.5%），男性为116例（48.5%）。Hunt-Hess分级0～2级的患者为189例（79.8%），214例患者（89.5%）格拉斯哥昏迷量表评分较好（15～13分）。Fisher 2级、3级及4级患者的比例分别为46.6%（111例）、26.9%（64例）及26.5%（63例），Fisher 1级的患者例数为0。102例（42.9%）患者既往高血压病史，10例（4.2%）患者既往高脂血症病史。所有入选患者均有全脑血管造影证实责任动脉瘤，其中185例（78.1%）患者接受神经外科微创夹闭术或血管内动脉瘤填塞术。52例患者（21.9%）由于费用问题及手术风险等主要原因，没有接受动脉瘤闭塞术（表1）。

1年随访结局显示211例（88.3%）患者存活，28例（11.7%）患者死亡。存活患者和死亡患者的基线资料、临床数据的比较显示：发病时症状较重、出血较多、既往高血压病史、动脉瘤未处理的患者死亡风险较高，同时，死亡患者的空腹血糖较高。

2.2 患者空腹血糖水平情况 所有239例随访信息完整的患者都有入院时空腹血糖，231例患者发病14 d空腹血糖数据完整。总体上，发病14 d空腹血糖较入院时空腹血糖下降[5.10（4.54，6.10）mmol/L vs 5.80（5.00，6.60）mmol/L，P＜0.001]。随访期间死亡的患者发病14 d血糖较存活患者的血糖水平显著增加[5.80（4.87，8.66）mmol/L vs 5.03（4.50，6.00）mmol/L，P=0.0072]。死亡患者在入院时的血糖也较存活患者的血糖水平高，但在单因素分析中没有统计学意义[6.17（5.20，7.42）mmol/L vs 5.03（4.50，6.00）mmol/L，P=0.059]（表1）。

发病14 d时有85例（36.8%）患者血糖较入院时增高，146例患者血糖较入院时降低或不变，死亡患者中血糖升高比例显著高于存活患者血糖升高比例（61.54% vs 33.66%，P=0.006）。

统计还显示，血糖升高组较血糖降低或不变组入院时空腹血糖显著偏低而发病14 d时空腹血糖显著偏高。血糖降低或不变组中高血压和冠状动脉粥样硬化性心脏病的比例显著低于血糖升高组（表2）。

2.3 临床预后的影响因素 到1年随访结束为止，共有28例患者（11.7%）死亡。存活的211例患者中，17例（8.1%）需要看护（mRS 3～5）。16例患者（6.7%）在发病30 d内死亡，5例患者（2.1%）死于发病后31～90 d，另有5例患者（2.1%）死于发病后91～180 d。

表1 死亡与存活患者临床特征之比较

表2 血糖水平增高和降低患者的临床基本特征

表3 1年死亡的Cox生存比例回归分析

对1年内死亡情况的Cox回归分析，发现入院时空腹血糖增高的患者死亡率较高，发病14 d内血糖升高的患者，死亡率较高。除了入院时空腹血糖以及变化对结局产生影响外，反应疾病严重程度的Hunt-Hess分级高（3～5级）的患者1年死亡率较高。动脉瘤闭塞术可显著降低患者1年死亡风险（表3）。以上变量对1年死亡预测的曲线下面积为0.806（P＜0.0001）。

以发病14 d血糖是否较入院时血糖升高作为分组因素，描绘患者1年内的生存曲线。该Cox生存曲线对影响1年生存的其他因素，包括年龄、入院时血糖、Fisher分级、高血压病史、Hunt-Hess分级以及动脉瘤处理与否进行了调整，证明急性期血糖升高患者1年内的累积生存率较低（P＜0.0001）。

3 讨论

该前瞻性研究一方面验证了aSAH发病最初的高血糖水平对患者长期预后产生重要影响，同时发现发病14 d内血糖的增高与降低的变化同样影响患者预后。既往研究采用的“高血糖”标准不一致（6.4 mmol/L[20]，6.7 mmol/L[21-22]，6.9 mmol/L[23]，7.0 mmol/L[22]，7.8 mmol/L[19]，9.0 mmol/L[24]，11.1 mmol/L[25]），从而影响了研究之间的纵向及横向比较。本研究与之前的研究不同，对空腹血糖使用连续变量进行分析，发现血糖绝对值或增高差值每升高1个单位，都会对临床预后产生不良影响。这就有效避免了人为定义高血糖标准，证明了血糖增高程度与死亡风险的线性关系。

既往诸多研究验证了脑梗死及脑出血患者入院高血糖与预后不良的关系，得出了基本统一的结论[26]，这个结论在有糖尿病病史以及无糖尿病病史的患者身上都成立。aSAH作为卒中发病时应激水平最高的一个疾病，血糖升高非常普遍，急性期高血糖与预后的关系，已有基本确定的答案[13]。一项针对aSAH患者高血糖的Meta分析总结了入院高血糖对预后的影响[12]。该系统综述明确了入院时高血糖对aSAH预后的不良影响。但是，作为诊断性研究的系统综述，还存在这类研究的普遍问题，比如说之前提到的对高血糖定义的不统一，对是否是空腹血糖还是餐后血糖，很多研究没有给出明确答案，这归根到底是因为真正针对aSAH进行研究的文章很少。

韩国学者分析了入院高血糖与患者长期及短期预后的关系[17]，短期预后为发病1个月，长期预后为3个月及6个月。该研究选择了既往无糖尿病的aSAH患者，使用血糖连续变量及分类变量（＞7.8 mmol/L定义为高血糖）两种方式进行分析，得出入院时高血糖与患者1个月死亡率增高有关，但与长期预后的关系不明确。我们针对无糖尿病病史的aSAH患者进行了前瞻性研究，发现入院时高血糖确实会影响患者1年死亡率，进一步证明入院时（也就是发病最初）的空腹血糖水平对长期预后产生不良影响。本研究与韩国研究在长期预后方面存在分歧，主要原因可能是两组人群在年龄上存在差异[3]。之前的研究[27-29]证实，年龄与aSAH患者临床结局可能有关系，发现高龄对影响aSAH患者短期死亡率产生影响，但对长期死亡无影响[11]，本研究也没有发现年龄对患者长期预后有直接影响。

不但入院时空腹血糖是1年死亡的独立预测因素，且发病14 d内血糖增高的患者死亡率也显著增高。本研究使用发病14 d血糖值与入院时空腹血糖值之差的绝对值进行分析，发现该差值越高，患者死亡风险越大。之所以选择发病14 d这个时间点，是因为本研究入选非糖尿病患者，且14 d已出急性期，血糖水平相对稳定，此外，该数据对于大多数患者来说容易获得，便于今后临床的实际操作和应用。此前的一些研究结果表明，aSAH最初7 d的持续高血糖与3个月临床不良结局相关。此外，还有研究人员发现aSAH后最初14 d的高血糖与血管痉挛发生率增高和6个月不良预后相关[21]，遗憾的是，由于这些研究的主要目的是寻找脑血管痉挛的预测因素，故并没有明确规定高血糖的定义。还有研究发现对于临床症状严重的患者（Hunt-Hess分级4～5级），连续两次静脉血糖高于11.1 mmol/L，是aSAH 6个月不良结局的独立预测因素[30]。持续增高的血糖会加重继发脑损伤，是不良临床预后的独立预测因素[31]。我们的数据表明血糖增高同样是不良临床结局的独立预测因素。同时，本研究选择了无糖尿病患者，这些患者不论在住院期间还是出院以后，都没有接受降糖药物治疗，进一步去除了混杂因素，加强了结果的说服性。总之，本研究表明不仅发病初期的入院血糖影响患者长期预后，最初14 d的血糖变化同样是结局的预测因素。

本研究存在一些不足之处。首先，由于aSAH疾病本身的特点，患者长期预后两极分化明显，故1年随访时生活依赖的患者仅有17例（7.1%），事件发生率过低，故死亡率作为本研究主要的研究终点，无法确定血糖水平对功能预后的影响。其次，由于本研究为观察性队列研究，没能对血糖控制方案提出建议。

1 van Gijn J，Kerr RS，Rinkel GJ. Subarachnoid haemorrhage[J]. Lancet，2007，369：306-318.

2 Brisman JL，Song JK，Newell DW. Cerebral aneurysms[J]. N Engl J Med，2006，355：928-939.

3 Bonita R，Thomson S. Subarachnoid hemorrhage：epidemiology，diagnosis，management，and outcome[J]. Stroke，1985，16：591-594.

4 Lazaridis C，Naval N. Risk factors and medical management of vasospasm after subarachnoid hemorrhage[J]. Neurosurg Clin N Am，2010，21：353-364.

5 Feigin VL，Rinkel GJ，Lawes CM，et al. Risk factors for subarachnoid hemorrhage：an updated systematic review of epidemiological studies[J]. Stroke，2005，36：2773-2780.

6 Ferguson S，Macdonald RL. Predictors of cerebral infarction in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]. Neurosurgery，2007，60：658-667，discussion 667.

7 Rosengart AJ，Schultheiss KE，Tolentino J，et al. Prognostic factors for outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]. Stroke，2007，38：2315-2321.

8 Jenkins JS，Buckell M，Carter AB，et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal function after subarachnoid haemorrhage[J]. Br Med J，1969，4：707-709.

9 Baird TA，Parsons MW，Barber PA，et al. The influence of diabetes mellitus and hyperglycaemia on stroke incidence and outcome[J]. J Clin Neurosci，2002，9：618-626.

10 Lanzino G，Kassell NF，Germanson T，et al. Plasma glucose levels and outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]. J Neurosurg，1993，79：885-891.

11 Alberti O，Becker R，Benes L，et al. Initial hyperglycemia as an indicator of severity of the ictus in poor-grade patients with spontaneous subarachnoid hemorrhage[J]. Clin Neurol Neurosurg，2000，102：78-83.

12 Kruyt ND，Biessels GJ，de Haan RJ，et al. Hyperglycemia and clinical outcome in aneurysmal subarachnoid hemorrhage：a meta-analysis[J]. Stroke，2009，40：e424-430.

13 Kurtz P，Claassen J，Helbok R，et al. Systemic glucose variability predicts cerebral metabolic distress and mortality after subarachnoid hemorrhage：a retrospective observational study[J]. Crit Care，2014，18：R89.

14 Kawai N，Keep RF，Betz AL，et al. Hyperglycemia induces progressive changes in the cerebral microvasculature and blood-brain barrier transport during focal cerebral ischemia[J]. Acta Neurochir Suppl，1998，71：219-221.

15 van Donkelaar CE，Dijkland SA，van den Bergh WM，et al. Early circulating lactate and glucose levels after aneurysmal subarachnoid hemorrhage correlate with poor outcome and delayed cerebral ischemia：A twocenter cohort study[J]. Crit Care Med，2016，44：966-972.

16 Berezhnov ES，Nikolaeva AN. The transition to the 10thedition of the International Classification of Diseases[J]. Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult，1998：54-55.

17 Lee SH，Lim JS，Kim N，et al. Effects of admission glucose level on mortality after subarachnoid hemorrhage：a comparison between short-term and long-term mortality[J]. J Neurol Sci，2008，275：18-21.

18 Bian LH，Liu YF，Nichols LT，et al. Epidemiology of subarachnoid hemorrhage，patterns of management，and outcomes in China：a hospital-based multicenter prospective study[J]. CNS Neurosci Ther，2012，18：895-902.

19 Berzina G，Sveen U，Paanalahti M，et al. Analyzing the modified Rankin scale using concepts of the international classification of functioning，disability and health[J]. Eur J Phys Rehabil Med，2016，52：203-213.

20 Sarrafzadeh A，Haux D，Kuchler I，et al. Poor-grade aneurysmal subarachnoid hemorrhage：relationship of cerebral metabolism to outcome[J]. J Neurosurg，2004，100：400-406.

21 Charpentier C，Audibert G，Guillemin F，et al. Multivariate analysis of predictors of cerebral vasospasm occurrence after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]. Stroke，1999，30：1402-1408.

22 Yoshimoto Y，Tanaka Y，Hoya K. Acute systemic inflammatory response syndrome in subarachnoid hemorrhage[J]. Stroke，2001，32：1989-1993.

23 Fukui S，Katoh H，Tsuzuki N，et al. Multivariate analysis of risk factors for QT prolongation following subarachnoid hemorrhage[J]. Crit Care，2003，7：R7-R12.

24 Hacke W，Kaste M，Skyhoj Olsen T，et al. Acute treatment of ischemic stroke. European Stroke Initiative (EUSI)[J]. Cerebrovasc Dis，2000，10 Suppl 3：22-33.

25 Capes SE，Hunt D，Malmberg K，et al. Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes：a systematic overview[J]. Lancet，2000，355：773-778.

26 Capes SE，Hunt D，Malmberg K，et al. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients：a systematic overview[J]. Stroke，2001，32：2426-2432.

27 Mocco J，Ransom ER，Komotar RJ，et al. Preoperative prediction of long-term outcome in poor-grade aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]. Neurosurgery，2006，59：529-538，discussion 529-538.

28 Sehba FA，Bederson JB. Mechanisms of acute brain injury after subarachnoid hemorrhage[J]. Neurol Res，2006，28：381-398.

29 Cross DT，Tirschwell DL，Clark MA，et al. Mortality rates after subarachnoid hemorrhage：variations according to hospital case volume in 18 s ta te s[J]. J Neurosurg，2003，99：810-817.

30 Le Roux PD，Elliott JP，Newell DW，et al. Predicting outcome in poor-grade patients with subarachnoid hemorrhage：a retrospective review of 159 aggressively managed cases[J]. J Neurosurg，1996，85：39-49.

31 Frontera JA，Fernandez A，Claassen J，et al. Hyperglycemia after SAH：predictors，associated complications，and impact on outcome[J]. Stroke，2006，37：199-203.

【点睛】通过对239例无糖尿病病史的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者进行多因素Cox生存比例回归分析，结果显示此类患者中入院时血糖升高、发病14d内血糖升高是1年全因死亡的独立预测因素。