阻塞性睡眠呼吸暂停与觉醒型卒中的关系分析

刘伟，周正宏，史冬梅，刘磊，谢子珍，翟安琪，于逢春，樊东升

觉醒型卒中（wake-up stroke，WUS）[1]是指患者入睡时无新发卒中症状，但觉醒后发现有卒中症状的急性缺血性卒中。WUS约占所有新发缺血性卒中患者的25%[2]。有研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）为缺血性卒中的危险因素[3]，但是其对WUS的影响目前尚无定论，本研究主要针对OSA和WUS的关系进行探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究回顾性分析2015年8月-2016年6月于北京市海淀医院（北京大学第三医院海淀院区）神经内科收治的符合入选、排除标准的急性缺血性卒中患者。

入选标准：①年龄＞18岁；②发病7 d内，诊断符合第四届脑血管病学术会议拟定的缺血性卒中诊断标准[4]，并通过颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查证实；③入院3～14 d内接受至少4 h夜间睡眠监测检查，诊断符合阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）的OSA患者[5]。

排除标准：①年龄＜18周岁；②由于中枢神经系统功能失常引起的以中枢性睡眠呼吸暂停为主或以混合性睡眠呼吸暂停为主的患者；③既往曾因睡眠呼吸暂停接受手术治疗、入组时使用口腔矫正器或无创呼吸机治疗的患者；④意识障碍的患者；⑤合并心脏、肝脏、肾脏及肺等重要脏器功能衰竭者；⑥发病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分≥2分；⑦不能配合检查的患者。

1.2 研究方法 收集患者人口学资料[年龄、性别、体质指数（body mass index，BMI）]、卒中危险因素[高血压[6]、糖尿病[7]、血脂异常[8]、心血管疾病、吸烟史（连续或累积吸烟半年以上，每日超过1支）]和卒中史等资料。

收集患者入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分。根据头部CT及MRI记录缺血灶部位，根据缺血部位分为前循环梗死、后循环梗死及前、后循环均累及。对入组患者进行急性卒中治疗低分子肝素试验（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，分为大动脉粥样硬化性卒中、心源性脑栓塞、小动脉腔隙性脑梗死、不明原因的缺血性卒中和其他原因所致缺血性卒中[9]。

睡眠呼吸情况的临床评估：入组患者在入院后采用Epworth量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）评价日间嗜睡[10]。采用美国Emblatta便携式睡眠监测仪对患者进行整夜睡眠监测，监测时间为晚9时至次日清晨7时，稳定睡眠的监测时间≥4 h。记录睡眠相关的呼吸信号，包括：胸腹呼吸运动、鼻气流、动脉血氧饱和度和体位等。所有患者在监测时不接受面罩或鼻气流吸氧。因为没有脑电评价睡眠分期，睡眠起始时间以呼吸平稳5 min后开始界定。睡眠结束时间以患者或看护者报告的觉醒时间为准[11]。按照美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine，AASM）标准判定睡眠相关的呼吸事件[12]，并获得下列参数：呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI），血氧饱和度下降指数（oxygen desaturation index，ODI）和平均血氧饱和度。

1.3 分组方法 将夜间入睡前无新发卒中症状，但觉醒后被患者本人或目击者发现有新发卒中症状的患者纳入WUS组；清醒状态下出现卒中症状的患者纳入非WUS组。

1.4 统计分析 采用SPSS 13.0软件包进行统计学处理。计量资料符合正态分布的用以表示，两组比较采用t检验，非正态分布的计量资料用中位数和四分位数表示，两组比较采用Mann-Whitney U检验；计量资料用率表示，两组比较采用χ2检验。选择单因素分析中P值小于0.2的变量为自变量，以是否为WUS作为因变量，进行Binary Logistic回归分析，计算其比值比（odds ratio，OR）和可信区间（confidence interval，CI）。统计学显著性水平定为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料情况 研究共纳入符合入排标准的患者96例，其中男74例，女22例；WUS患者22例（22.92%），年龄43～80岁，平均（64.6±9.6）岁；非WUS患者74例（77.08%），年龄37～80岁，平均（61.0±10.8）岁。

2.2 临床资料比较结果 WUS组的BMI显著高于非WUS组；比较两组间患者的年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、吸烟史、卒中病史、入院NIHSS评分、责任血管系统和TOAST分型，差异无显著性（表1）。

2.3 睡眠呼吸参数比较结果 WUS组和非WUS组患者相比，前者的AHI和ODI均显著高于后者，平均血氧饱和度显著低于后者（表2）。

2.4 WUS的独立危险因素分析 选择单因素分析中P值小于0.2的变量进行Binary Logistic回归分析。Binary Logistic回归分析结果显示，AHI增高是WUS的独立危险因素（表3）。

3 讨论

关于WUS的发病率，国外报道不一，我国尚无大样本的流行病学资料。2005年，Mackey等[13]在美国大辛辛那提／北肯塔基地区进行了一项大样本的人群调查，报道130万居民中以首发或复发急性缺血性卒中就诊于急诊科的1854例成年患者中，WUS占273例（14.3%）。Michel等[14]进行的一项为期5年、纳入1633例卒中患者的卒中注册研究中，WUS的发病率为33.1%。本研究共纳入96例急性缺血性卒中患者，其中WUS占22.92%。可见WUS在我国卒中患者中并不少见。

表1 WUS组与非WUS组特点比较

表2 WUS组与非WUS组睡眠呼吸参数比较

表3 WUS独立危险因素的Binary Logistic回归分析

由于不能明确WUS患者确切的发病时间，以至于大部分WUS患者从最后看起来正常的时间到发现症状的时间间隔均已超过了指南推荐的静脉溶栓时间窗，从而被排除在静脉溶栓之外[15]。因此，明确WUS患者的临床特点，采取有针对性的防治措施，可能会减少WUS的发病，改善WUS患者的预后。

本研究发现，WUS患者的ODI高于非WUS患者，平均血氧饱和度低于非WUS患者，提示WUS患者比非WUS患者的夜间血氧下降更明显。Koo等[16]进行了一项关于缺血性卒中患者发生OSA情况的横断面研究，入组患者接受多导睡眠图和动态血压检查，研究结果也支持WUS与血氧下降更明显的重度OSA有关。Kim等[17]发现，和非WUS患者相比，WUS患者在卒中发生后的第一个夜晚出现夜间血氧降低的频率更高，因此推测，夜间血氧降低可能是导致WUS的可干预的危险因素。

在本研究所观察的几项睡眠呼吸参数中，WUS组和非WUS组两组间AHI的差异最显著，且AHI增高是WUS的独立危险因素。有学者提出，WUS患者的发病时间可能非常接近于觉醒时间[18]。这种理论的依据是，研究者发现，醒后3 h的WUS患者和发病3 h内接受静脉溶栓治疗的非WUS患者相比，两组在CT上出现早期缺血征象的比率没有显著差异，因此，认为两组的发病时间相近。根据人类的睡眠周期，凌晨2点到清晨，快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠明显增多。Eiseman等[19]研究结果表明，REM期的AHI指数更高，睡眠呼吸暂停程度更重。约半数患者的REM期AHI是非REM期AHI的2倍以上。Hsieh等[11]认为OSA对WUS的影响主要包括以下几方面：①与OSA相关的凝血功能的改变可能导致WUS，OSA患者在清晨时血液纤维蛋白原水平增高，血小板聚集活性增高；②与OSA相关的血流动力学改变可能导致WUS，OSA患者在发生频繁的睡眠呼吸暂停后，大脑中动脉的血流降低且脑血管反应性降低；③OSA患者的动脉硬化程度增加，交感神经张力增加。上述均可能是OSA患者WUS风险增高的原因。

Jiménez-Conde等[20]对813例缺血性卒中患者进行观察，发现其中127例WUS患者临床症状更重；而Moradiya等[21]的研究得出了不同的结论，他们观察到的WUS患者在发病时的神经功能缺损程度轻于非WUS患者，可是两组患者在发病14 d和6个月时的临床预后并没有显著差别。本研究的两组患者在发病时NIHSS评分并没有显著性差异，与Denny等[22]的研究结果一致。

另外，本研究还发现WUS组BMI显著高于非WUS组，但是将BMI带入Logistic回归分析后，发现BMI并不是WUS的独立危险因素。而Jiménez-Conde等[20]提出肥胖是WUS的独立危险因素，这可能与Jiménez等在研究设计时并未考虑到OSA对WUS的影响有关，目前肥胖是OSA的独立危险因素已经成为多数学者的共识。

我们的研究也有一些局限性。本研究中我们采用的是便携式多导睡眠监测仪诊断OSA，相较于带脑电导联的多导睡眠监测仪，便携设备可以让患者睡眠更加舒适，从而获得更接近日常睡眠的各项睡眠参数。但由于没有脑电导联，我们无法获得患者准确的入睡时间和睡眠分期。因此，在后续的研究中，我们计划采用多导睡眠监测仪进一步讨论在不同睡眠时期中，睡眠呼吸参数对WUS的影响。

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【点睛】通过多因素分析显示在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者中，呼吸暂停低通气指数是觉醒卒中的独立危险因素。