早期神经功能改善对缺血性卒中患者静脉溶栓预后的预测作用

杨寓玲，廖晓凌，王春娟，赵性泉，王春雪，刘丽萍，王安心，王拥军，王伊龙，曹亦宾

现阶段随机临床研究结果表明，早期静脉注射重组组织纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）溶栓是治疗急性缺血性卒中最有效的方法之一[1-2]。但是，静脉溶栓治疗并不是对所有患者均有效，这种疗法失败的原因多与未能使早期闭塞的血管再通有关，特别是大血管闭塞，包括颈内动脉（internal carotid artery，ICA）闭塞和大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）近端闭塞等[3]。除静脉溶栓外，动脉溶栓、动静脉联合溶栓等，均被证明是提高血管再通率，改善患者预后的有效方法。因此，早期识别静脉溶栓的效果及预后将有助于使静脉溶栓未受益的患者尽快选择其他有效的治疗方式，提高患者的再通率，改善患者的预后。许多研究提示，早期神经功能改善（very early neurologic improvement，ENI）可能对患者静脉溶栓的预后具有预测作用[4-5]，基于美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分的ENI评估不仅操作简单，而且能在静脉溶栓早期对溶栓的预后进行识别。因此，近年来一直备受临床医生的关注。本研究通过回顾性分析完成溶栓前及溶栓后2 h及24 h NIHSS评分的缺血性卒中患者，探究基于NIHSS评分的早期神经功能改善对患者溶栓后3个月结局的预测作用。

1 对象与方法

1.1 研究人群 本研究的入选患者来自于中国急性缺血性卒中溶栓监测登记研究（Thrombolysis Implementation and Monitoring of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-China）。TIMS-China是一项前瞻性、多中心、急性缺血性卒中静脉溶栓的监测登记研究[6]，自2007年5月开始至2012年4月截止，本研究共登记了全国67家分中心的1440例rt-PA静脉溶栓患者。这些患者均在溶栓前完成了实验室化验、头部影像检查及NIHSS评分，并记录了患者溶栓后2 h的血压及NIHSS评分，24～36 h的总胆固醇水平，低密度脂蛋白水平，血压，NIHSS评分，头颅影像特征及症状性颅内出血情况，7 d、21 d、90 d随访的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分，Barthel指数（Barthel Index，BI），NIHSS评分，再通率和死亡率等指标。该研究的临床信息评估人员均经过NIHSS评分和mRS评分专业培训。在本研究中，本课题组从中选取所有进行了溶栓前NIHSS评分，以及溶栓后2 h和24 h NIHSS评分且完成3个月随访的急性缺血性卒中患者，分析基于NIHSS评分的早期神经功能改善对患者3个月结局的预测作用。

1.2 早期神经功能改善的定义 在本研究中，将早期神经功能改善定义为溶栓后2 h NIHSS评分减少≥5分或NIHSS评分等于0分，以及溶栓后24 h NIHSS评分减少≥8分或NIHSS评分等于0分[4，7]。

1.3 安全性及有效性结局评价 本研究中主要安全性结局指标为溶栓后24～36 h的症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）情况及溶栓后90 d患者的死亡率。SICH采用欧洲卒中溶栓安全监测研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）标准[8]，定义为rt-PA溶栓后24～36 h头颅影像提示脑实质Ⅱ型血肿（血肿＞1/3梗死面积伴明显占位效应），且伴有NIHSS评分较基线或基线至溶栓后24～36 h期间的最低NIHSS评分增加≥4分，或出血导致患者死亡；主要有效性结局指标为溶栓后90 d的mRS评分，功能结局预后良好定义为mRS 0～1分[9]。

1.4 统计分析 所有统计学分析均采用SPSS 13.0统计软件。计量资料采用或者中位数（四分位数间距）表示，计数资料以例数（百分数）表示，对计量资料采用t检验，对分类资料间的比较采用χ2检验。各组安全性及有效性结局比较的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）和校正的OR值及其95%CI采用单因素和多因素Logistic回归分析模型，所有单因素分析中具有显著性差异的变量被纳入到多因素回归分析模型中计算校正的OR值。差异有显著性定义为双侧P＜0.05。

2 结果

2.1 一般资料及基线特征 TIMS研究中登记的1440例患者中，312例溶栓时间窗超过4.5 h，28例缺少NIHSS评分，最终本研究共入组1100例患者，溶栓后2 h早期神经功能改善的患者共310（28.18%）例，溶栓后24 h早期神经功能改善的患者共272（24.73%）例。2 h ENI组与非ENI组患者的基线特征比较：2 h ENI组具有较低的溶栓前空腹血糖值（7.13±2.21vs7.90±3.26，P=0.001）及较短的发病至溶栓给药时间（157.24±49.30vs173.29±46.53，P＜0.0001），但该组患者具有较高的溶栓前NIHSS评分（12vs10，P＜0.0001）、溶栓前24 h抗血小板治疗比例（17.10%vs12.53%，P=0.048）、近期吸烟史（40.97%vs32.03%，P=0.005）和既往吸烟史（46.13%vs37.97%，P=0.013）比例，其他基线变量：包括性别、年龄、既往生活自理情况、心房颤动病史、糖尿病史、基线血压、rt-PA给药剂量等，差异均无显著性（表1）。

24 h ENI组与非ENI组患者的基线特征比较：类似地，24 h ENI组同样具有较低的溶栓前空腹血糖值（7.20±2.14vs7.84±3.25，P=0.028）、较短的发病至溶栓给药时间（156.23±48.22vs172.89±47.04，P＜0.0001）以及较高的溶栓前NIHSS评分（13vs10，P＜0.0001），另外，ENI组患者还具有较高的国际标准化比值（international normalized ratio，INR）（1.04±0.24vs1.01±0.12，P=0.002）和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）病史比例（13.24%vs7.97%，P=0.009），较低的溶栓前收缩压值（145.86±21.05vs148.59±20.92，P=0.027）。其他基线特征差异均无显著性（表1）。

2.2 ENI组与非ENI组患者的有效性和安全性结局比较 在多因素Logistic回归分析模型中，调整了年龄、心房颤动病史、基线血糖水平、基线NIHSS评分水平及其他相关变量后发现，无论是溶栓后2 h还是溶栓后24 h，ENI组患者与非-ENI组患者相比，均具有更好的3个月良好功能结局（2 h：OR3.772；95%CI2.676～5.316，P＜0.001；24 h：OR16.392；95%CI10.370～25.912，P＜0.001）以及更低的死亡率（2 h：OR0.504；95%CI0.268～0.950，P=0.034；24 h：OR0.149；95%CI0.061～0.366，P＜0.001），同时，其出血风险（2 h：OR1.979；95%CI0.621～6.301，P=0.248；24 h：OR-；95%CI-，P=0.928；）均未增加（表2，表3）。

表1 早期神经功能改善组与非早期神经功能改善组基线情况比较

表2 溶栓后2 h早期神经功能改善组与非早期神经功能改善组有效性及安全性结局指标比较

表3 溶栓后24 h早期神经功能改善组与非早期神经功能改善组有效性及安全性结局指标比较

3 讨论

本研究显示，在ENI组与非ENI组基线资料相似的情况下，ENI组患者具有更加良好的3个月功能预后及更低的死亡率，且症状性颅内出血风险未增加。这与国际上同类研究显示了相似的结果。在美国国立神经疾病及卒中研究院（National Institute of Neurological Diseases and Stroke，NINDS）的研究中发现，溶栓后24 h NIHSS评分减少≥5分将使静脉rt-PA溶栓的急性缺血性卒中患者3个月预后显著改善[10]。一项加拿大的单中心试验也表明，溶栓后24 h NIHSS评分减少≥8分或NIHSS评分等于0或1分与3个月良好功能结局（mRS评分0～1分）独立相关[7]。

急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的基本理论基础是溶解血栓，恢复动脉血流，挽救缺血半暗带[11]，所以从理论上分析，静脉rt-PA治疗的最佳适应证应该是：存在血栓所致的血管闭塞，且仍有可挽救的缺血半暗带。rt-PA静脉溶栓是急性缺血性卒中患者早期最有效的药物治疗方式，与动脉溶栓或血管内介入治疗相比，静脉溶栓操作简单，时间延误较短；但是静脉溶栓对闭塞血管的开通率又通常被认为要明显低于血管内治疗。所以，对于采用静脉溶栓的急性缺血性卒中患者，在溶栓早期识别其对溶栓的反应性、血管再通情况及其溶栓预后，对静脉rt-PA不理想的患者及时选择其他更加积极的血管开通方式（如血管内介入治疗）十分重要。在许多临床研究中提示，早期神经功能改善可能是溶栓预后良好的一个标志，因为其可能与闭塞的血管再通相关。国内外许多临床研究显示，接受静脉溶栓的急性缺血性卒中患者血管再通后的第一个24 h内均观察到显著的早期神经改善[12-13]。Yeo[14]和Christou等[15]的研究也发现，早期神经功能改善与早期的血管再通相关。在之前的研究中，人们认为磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）和经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）是提示溶栓后血管再通的良好方式。Kimura等[16]报道，MRA显示的溶栓后1 h血管再通与良好结局密切相关。TCD检查中提示的闭塞血管再通也被证实与神经功能恢复和溶栓良好预后密切相关[17-18]。与这些临床试验相比，本研究中基于NIHSS评分的ENI，操作简便、花费低、可重复性强。其可作为MRA或TCD等影像学检查的补充，该指标仅依靠NIHSS评分的评定，对于那些能提供静脉溶栓治疗但不便于复查神经影像的医院尤为实用。由于其操作的简便性及易获得性，它能在溶栓早期帮助临床医生筛选出静脉溶栓疗效不佳、具有进一步血管内介入治疗指征的缺血性卒中患者。

本研究结果提示临床医生，在临床实践工作中，对于溶栓早期神经功能改善的患者，静脉溶栓的效果较好，没有必要一定追求动脉开通，以及血管内治疗风险较高的卒中患者，如动脉路径较差、不稳定斑块较多或肾功能不良，栓塞风险较大的患者等，可以采用静脉溶栓治疗。并且由于动脉介入治疗团队需要经过血管造影的训练，而掌握该技术的医生较少，在一些二级医院动脉溶栓开展不普遍的情况下，可以首先考虑静脉溶栓治疗。而对于溶栓后早期神经功能没有改善的患者，则提示溶栓后血管开通可能性比较低，效果不佳，可以进一步考虑选择血管内介入治疗方式。

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