急性缺血性卒中的药物治疗进展

急性缺血性卒中的药物治疗进展

秦峰综述蔡辉审校

作者单位： 210002南京军区南京总医院中西医结合科

通信作者： 蔡辉，E-mail:njzy_caihui@163.com

【关键词】缺血性卒中，急性；药物治疗

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.030

收稿日期：(2015-03-03)

卒中是目前威胁人类健康的主要疾病之一，缺血性卒中在卒中类型中所占比例为87%[1]，其发病率、病死率较高，存活者多遗留有不同程度的残障，给社会和家庭带来沉重的负担。目前急性缺血性卒中的治疗指南推荐重组组织纤溶酶原激活物(recombimnt tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓治疗，成功的溶栓治疗可显著改善患者预后，减轻患者神经功能缺损程度。但临床上接受溶栓治疗的患者比例较小，因为溶栓治疗存在不少限制因素，如溶栓时间窗、溶栓人群年龄限制、患者伴随疾病等。目前，一些新的药物正在研究或已运用于临床，使卒中患者预后得到很大改善，本文将就急性缺血性卒中药物治疗的一些进展做一概括介绍。

1溶栓治疗

静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中最重要的恢复血流措施，目前使用的溶栓药物推荐rt-PA，rt-PA静脉使用时间窗目前为卒中症状发生4.5 h之内[2]，而且使用rt-PA时间越早，患者获益越明显，尤其是患者在发病1 h内接受溶栓治疗[3]。2012年一项荟萃分析表明，卒中发病后6 h内给予rt-PA 患者仍然可以获益，其中发病后3 h内接受rt-PA 的患者获益最大。而且病死率的增加并不显著。表明急性缺血性卒中患者在6 h内应用rt-PA 溶栓治疗仍然可以改善患者功能[4]。静脉溶栓需要注意的是，部分患者会出现血压偏高，如果患者血压高于185/110 mmHg，则不能给予rt-PA静脉治疗，此时可以选用拉贝洛尔或者尼卡地平降压使患者血压水平低于180/105 mmHg，再使用rt-PA，以减少患者颅内出血风险[3]。如果考虑患者颅内大血管闭塞，而且患者发病时间超过4.5 h，部分患者可以考虑动脉溶栓，动脉溶栓治疗的时间窗可以延长至症状发生之后6 h之内，而且动脉治疗可以提高病变局部的药物浓度，提高溶栓治疗疗效，提高血管再通率[5]。在此基础上，卒中干预研究(interventional management of stroke，IMS)，比较单独rt-PA静脉溶栓与静脉溶栓后联合血管内治疗的疗效，但结果未显示联合治疗比单独rt-PA 静脉溶栓有优势[6]。替奈普酶是一种新型溶栓药物，2012年进行了一项随机试验，75例急性脑卒中患者随机分为3组在6 h之内分别给予阿替普酶(0.9 mg/kg)或者替奈普酶(0.1 mg/kg或0.25 mg/kg)，结果发现，高剂量替奈普酶组(0.25 mg/kg)患者脑血流再灌注率明显高于其余2组，且3组患者90 d致残率无明显差异[7]。

2抗血小板治疗

抗血小板治疗在卒中预防中非常重要，及时有效的抗血小板治疗可以降低患者脑血管再次梗死发生率。目前抗血小板药物以阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫为主，CAST研究提示阿司匹林160 mg/d可以降低卒中患者28 d卒中再发及病死率；IST-1研究表明阿司匹林300 mg/d可以降低患者2周内卒中再发而且不增加患者病死率。2013年CHANCE研究表明对于小卒中急性期及TIA患者，阿司匹林联合氯吡格雷治疗可以降低患者发病90 d内32%的卒中复发相对危险度。阿司匹林联合氯吡格雷组与单用阿司匹林组，在中度或重度出血事件(每组均为0.3%，P=0.73)或出血性卒中(每组均为0.3%，P=0.98)方面差异没有统计学意义[8]。新型抗血小板药物如依替巴肽、普拉格雷、坎格雷洛等目前处于实验阶段，而替罗非班已用于临床实践，替罗非班属于血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂，2010年一项研究纳入150例发病6 h内的急性缺血性脑卒中患者，分别给予静脉替罗非班或者阿司匹林治疗，72 h后2组患者神经功能改善无明显差异；随访3个月替罗非班组患者较阿司匹林组患者肢体功能缺损有轻微降低(替罗非班组45%，阿司匹林组53%)；2组病死率均为10.6%，而症状性颅内出血发生率替罗非班组较低(替罗非班组1%，阿司匹林组4%)[9]。2011年Siebler等[10]给予缺血性卒中发生22 h内患者使用替罗非班，观察患者7 d内颅内出血发生率，7 d以及5个月后患者神经功能缺损状况。结果表明，与安慰剂相比颅内出血无明显差异，替罗非班组120例患者有36例患者发生颅内出血，安慰剂组124例患者中33例发生颅内出血；5个月后替罗非班组患者病死率较安慰剂组明显降低(替罗非班组2.3%，安慰剂组8.7%)；7 d以及5个月后患者神经功能缺损状况差异无统计学意义，说明替罗非班可以安全运用于临床治疗。2013年Momi等[11]认为ALX-0081通过拮抗VWF(Von Willebrand Factor)的A1区结构，可以阻止VWF与血小板GPIb受体结合，从而抑制GPIIb/IIIa受体结合，影响下游血小板的聚集和活化，从而治疗急性缺血性卒中。动物实验发现：ALX-0081可以迅速使闭塞的血管再通而无脑出血发生，而替罗非班和rt-PA虽然可以使血栓溶解但却都引起脑出血的发生，从而认为ALX-0081可能会成为新一代的抗血小板药物。对于抗血小板药物的联合治疗，国外学者也在进行大胆的尝试。2013年Pancioli等[12]运用新型抗血小板药物依替巴肽(eptifibatide)联合rt-PA治疗急性缺血性卒中101例，依替巴肽组药物为rt-PA(0.6 mg/kg)加用依替巴肽静脉滴注，依替巴肽首先以135 μg/kg剂量团注后，再以0.75 μg·kg-1·min-1静脉滴注维持2h。标准治疗组以rt-PA(0.9 mg/kg)治疗25例患者。随后分析患者36 h内症状性颅内出血发生率，90 d再以改良Rankin量表(modified rankin scale,mRS)评价患者神经功能缺损状况。结果发现，依替巴肽组患者症状性颅内出血发生率为2%，标准治疗组颅内出血发生率为12%；90 d后mRS评分依替巴肽组49.5%患者mRS ≤1或者mRS评分回到基线水平，而标准治疗组只有36.0%患者mRS≤1。

3抗凝治疗

目前认为抗凝治疗在某些非选择性患者中会导致症状性颅内出血，从而使患者获益减少，而且使用抗凝药物以减少卒中再发的时机目前仍有争议。抗凝治疗药物主要有普通肝素、低分子肝素、华法林等。普通肝素和低分子肝素的使用可能使患者症状性颅内出血的风险增加，华法林常用于房颤患者的卒中预防。利伐沙班是一种高选择性、直接抑制因子Xa的口服抗凝药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。Halperin等[13]的研究比较了利伐沙班与华法林在高龄患者中使用的安全性及有效性，该研究纳入了6 229例年龄≥75岁，具有2项卒中风险因素的房颤患者，比较每日口服20 mg利伐沙班(如果患者肌酐清除率<50 ml/min，则改为15 mg)与口服华法林(INR调整至2.0~3.0)对于卒中预防的疗效，研究结果表明利伐沙班与华法林疗效相当，推荐利伐沙班可以作为华法林的替代治疗。此外，日本学者研究发现，对于东亚人群，每天口服利伐沙班20 mg与华法林相比可以有效减少房颤患者卒中的发生[14]。达比加群酯是一种新型口服直接凝血酶抑制剂，达比加群酯作为小分子前体药物，口服给药后可被迅速吸收，在血浆和肝脏由酯酶催化水解转化为达比加群。达比加群可以强效、直接抑制凝血酶，从而抑制凝血酶诱导的血小板聚集，预防血栓形成。目前达比加群酯已使用于临床，RELY研究表明，与华法林相比，110 mg或者150 mg的达比加群酯口服每天2次均可以有效减少卒中患者复发，而且无需常规监测INR。但研究结果同时指出，如果患者出血风险较高而栓塞风险较低，可以选用110 mg剂型；如果出血风险低而栓塞风险较高，则应选用150 mg剂型口服[15]。至于达比加群酯临床运用的安全性，Alonso等[16]比较了2 391例由于使用达比加群酯与华法林导致出血性卒中的住院患者，其中2 290例患者使用华法林，101例患者使用达比加群酯。531例患者死亡，华法林组病死率为22%，达比加群组为20%，表明使用达比加群酯的患者住院病死率低于华法林。此外，Zheng等[17]比较了新型口服抗凝药物达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班临床使用的成本—效益，结果发现口服达比加群酯患者的质量调整生存年数(quality-adjusted life-years,QALYs)最高，为7.68QALYs，阿哌沙班为7.63QALYs、利伐沙班为7.47QALYs。患者的花费成本达比加群最低(23 342英镑)，其次为阿哌沙班(24 014英镑)，利伐沙班最高(25 220英镑)。

4他汀类药物治疗

大量研究证据的支持，使他汀类药物用于缺血性卒中的预防和治疗成为共识[25~27]。然而他汀类药物在脑梗死急性期使用的时机却有不同观点，Becker等[28]认为缺血性脑损伤会导致系统性免疫抑制，这种免疫抑制和卒中的严重程度相关。临床观察114例急性缺血性卒中患者，在卒中发作后15 d，有28例患者出现肺炎或者泌尿道感染，其中大多数感染患者在卒中发生前或卒中发生后3 d内曾服用他汀类药物。作者认为在缺血性卒中发生早期，服用他汀类药物治疗的患者发生感染的几率明显高于未服用或较晚服用他汀类药物的患者。但是作者也指出，虽然他汀类药物可以影响辅助性T细胞分泌细胞因子，但是他汀诱导的白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)受体拮抗剂的表达增多，IL-1受体拮抗剂可以抑制免疫，从而使患者出现感染的风险增加。而Chen等[29]比较了卒中发生后不同时间服用他汀药物对患者预后的影响，认为卒中发生后他汀类药物的服用应该尽早进行。

5神经保护治疗

神经保护一般特指“神经元的保护”，是指在缺血性卒中、脑外伤、帕金森病等多种疾病状态下所采用的一系列保护脑组织的治疗策略。这种策略不包括溶栓、抗血小板、抗凝等治疗药物，因为这些治疗主要作用于脑血管，对神经元发挥内在或者间接的保护作用[30~32]。依达拉奉(edaravone)是一种自由基清除剂，Nakase等[33]收集了急性缺血性卒中住院患者176例，83例未给予依达拉奉治疗，93例给予依达拉奉静脉滴注，后通过磁共振T2/DWI计算不同时间相脑梗死灶范围大小，并且在发病1年后进行神经功能缺损评分。研究发现依达拉奉治疗组患者1年后脑梗死范围明显小于未使用依达拉奉治疗的患者组；而且使用依达拉奉的患者神经功能恢复优于未使用依达拉奉治疗的患者组。Wada等[34]分析了6 336例急性缺血性卒中住院患者，其中有5 979例患者住院期间接受rt-PA治疗的当日同时给以依达拉奉治疗，而357例对照组患者接受rt-PA治疗后未以依达拉奉治疗，随访发现加用依达拉奉治疗的患者mRS评分明显低于对照组，说明rt-PA联合依达拉奉治疗可以显著改善缺血性卒中患者神经功能。Isahaya等[35]的基础研究发现，对于急性脑梗死大鼠，依达拉奉可以降低血浆基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的水平，从而减轻炎性反应，有利于维持血脑屏障的完整性。Ikeda等[36]通过制作大鼠偏瘫模型，腹腔给予依达拉奉治疗后发现依达拉奉可以明显改善偏瘫大鼠神经功能缺损。二苯硒(diphenyl diselenide)是一种潜在具有抗氧化作用的复合物。它存在于脑组织不同的区域，表现为谷胱甘肽过氧化物酶样活性，组织中存在的二苯硒具有抗氧化和神经保护作用。Dobrachinski等[37]比较二苯硒对脑缺血再灌注大鼠的脑保护作用，在大鼠脑缺血前1 h和脑缺血后1 h分别给予二苯硒腹腔注射。结果表明，二苯硒通过抑制锰超氧化物歧化酶的表达、抑制氧化应激等作用，从而减少细胞凋亡，保护细胞线粒体，达到神经保护作用。既往研究表明IL-1受体拮抗剂可以减轻健康大鼠脑缺血后的继发脑损伤。Pradillo等[38]首先建立年老、肥胖大鼠的大脑中动脉闭塞疾病模型，90 min后恢复大鼠脑血流，随即给予IL-1受体拮抗剂皮下注射，24 h后进行脑损伤及神经组织炎性反应的评价。结果表明，IL-1受体拮抗剂的使用可以通过抑制小胶质细胞激活、减少中性粒细胞浸润、降低局部细胞因子水平等途径，从而显著减少脑梗死体积、维持血脑屏障完整性、促进损伤后脑组织的修复。丁苯酞(Dl-3-n-butylphthalide,NBP)由于可以显著改善急性缺血性脑卒中患者的中枢神经功能而目前广泛运用于临床。皮质神经元体外实验表明，丁苯酞可以减少血清诱导的神经元凋亡以及活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生；对于急性大脑中动脉闭塞的小鼠，丁苯酞可以通过下调P38蛋白激酶及c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)的表达、抑制半胱天冬酶(cysteine aspartate protease,Caspase)3和9的激活等途径使脑梗死体积减小，发挥神经保护作用[39]。2013年一项随机双盲研究纳入了573例脑梗死急性期患者，丁苯酞治疗组方案为静脉滴注丁苯酞14 d后继续口服丁苯酞胶囊；丁苯酞合并阿司匹林组治疗方案为静脉滴注丁苯酞14 d后口服阿司匹林；奥扎格雷组治疗方案为静脉滴注14 d奥扎格雷后口服阿司匹林治疗。同时分别在治疗第8、15、30天行NIHSS(national institute of health stroke scale,NIHSS)评分，第8、15、30、90天行mRS、Barthel指数评分。结果发现丁苯酞治疗组患者90 d后的临床结局明显优于其余2组，而其余2组mRS、Barthel指数之间的比较临床结果差异无统计学意义。说明丁苯酞注射液以及胶囊治疗非心源性栓塞所致的急性脑卒中安全有效，值得临床推广[40]。

6中医药治疗

中医药治疗卒中已有数千年的历史，从秦汉直至当代，历代医家在辨证施治的基础上，采用中医药治疗急性缺血性卒中积累了丰富的经验。随着现代药理学以及分子生物学的发展，中医药治疗急性缺血性卒中的机制得到进一步的认识，中医药目前是急性缺血性卒中的治疗选择之一[41]。

对于中草药治疗急性缺血性卒中的有效性，目前得到许多研究结果的支持。芍药甙是从中药芍药根提取、分离纯化而得的一种活性化合物，Guo等[42]建立脑缺血再灌注模型大鼠后，连续以芍药甙腹腔注射14 d，观察芍药甙的治疗作用，结果发现芍药甙治疗明显减少模型大鼠脑梗死体积；可以通过抑制脑星形胶质细胞、小胶质细胞的激活，下调脑内诱导性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,Cox-2)、5-脂氧合酶(5-lipoxygenase)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、IL-1β的表达使炎性反应减轻；可以通过上调脑B细胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/leukemia-2,BCL-2)蛋白，下调细胞色素-C(Cytochrome-C)蛋白的表达使凋亡细胞减少；同时还可以通过对促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs)以及核转录因子-κB(nuclear transcrition factor,NF-κB)信号转导通路的调节，发挥延迟的神经保护作用。姜黄素来自于姜黄、郁金、莪术等植物根部的乙醇提取物，研究表明，姜黄素具有抗菌活性，在分子及细胞水平发挥抗炎、抗氧化、清除自由基的作用，可以减轻缺血诱导的脑组织损伤，促进受损的神经元存活[43，44]。对于氧糖剥夺的脑微血管内皮细胞体外研究表明，姜黄素可以通过抑制P38蛋白激酶及JNK的磷酸化，调节MAPK信号转导系统，下调IL-1β的表达，减轻氧糖剥夺所致的细胞损伤，发挥抗炎作用[45]。而且，姜黄素可以减轻由于氧糖剥夺所致细胞间紧密连接的破坏，有助于维持血脑屏障的完整性[46]。补阳还五汤是益气活血法的代表方，临床常用于缺血性卒中的治疗[47]。Shen等[48]的研究表明，补阳还五汤可以上调脑缺血再灌注大鼠脑内血管生成素-1蛋白的表达，增加脑微血管的密度，减少脑梗死的体积。Kong等[49]以补阳还五汤治疗脑缺血再灌注模型大鼠21 d后发现，补阳还五汤治疗可以上调模型大鼠脑内干细胞衍生因子-1、血管内皮生长因子、脑源性生长因子等迁移激活物的表达；可以促进脑缺血再灌注大鼠脑内神经前体细胞的增殖、迁移、分化；从而降低模型大鼠死亡率，促进神经功能恢复。Gui等[50]以血栓通冻干粉注射液治疗急性腔隙性脑梗死患者，结果发现，经过4周治疗后，与未接受血栓通治疗的患者相比，血栓通治疗组患者的脑血流灌注量明显增加；患者的神经系统功能缺损评分(NIHSS)、日常生活能力指数评分(ADL)均有明显的改善。醒脑静注射液常用于卒中患者的急救治疗，2014年一项荟萃分析表明[51]，静脉注射醒脑静可以增加急性缺血性卒中患者脑血流量；降低卒中患者的血清TNF-α水平；减轻卒中后炎性反应和脑水肿；促进血管新生。而清开灵注射液的研究证实其可以降低卒中患者全血黏度、减轻卒中后发生的炎性反应、改善卒中患者意识状态、促进卒中患者神经功能恢复、降低卒中患者病死率[52，53]。

本文仅对近年来急性缺血性卒中药物治疗的进展进行了介绍，目前还有一些药物正在实验阶段，随着大型实验结果的揭晓，相信在不久的将来会出现更多有价值的急性缺血性卒中治疗药物，而更多患者会因此获益。

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综 述