+Gz 暴露对实验性胃溃疡大鼠胃黏膜CGRP-mRNA 表达和血清NO、ET 的影响

赵 锟，陈 英，范 勤，李 静，唐和兰，杨春敏，王建昌

河北北方学院中国人民解放军空军总医院临床学院1.干部病房消化科;2.麻醉科;3.医院办公室，北京100142

整个消化道是人体最大、最复杂的内分泌器官，其内分泌细胞种类繁多、功能各异，与神经系统和外分泌腺相互配合，共同调控着消化道的运动、分泌、血流、细胞营养等功能［1-2］。当不利的内、外环境导致上述调节功能紊乱时，会对胃肠道造成不同程度的病理损伤。有研究［3-4］表明，一些胃肠肽及中介因子(如降钙素基因相关肽、NO、前列腺素等)在胃肠防御和修复方面起重要作用。消化性溃疡是多因素综合作用导致的身心疾病［5］。飞行员暴露于高正加速度(positive acceleration，+Gz)、低氧等特殊环境中，合并超强度的工作负荷和心理压力，致使溃疡病的发病率和复发率高于其他人群，引起了航天航空医学界的高度重视，相关研究也在逐渐增多。邵颖锬等［6-7］证明+Gz 暴露会加重胃黏膜损伤、延迟溃疡愈合、降低溃疡的愈合质量，其机制可能与血液中降钙素基因相关肽降低有关。但目前相关研究尚未深入到mRNA 表达水平。因此，我们建立胃溃疡模型，观察不同+Gz 条件下胃黏膜降钙素基因相关肽 mRNA (calcitonin gene-related peptidemRNA，CGRP-mRNA)的表达和血清中NO、内皮素(endothelin，ET)的变化情况，并探讨+Gz 暴露影响溃疡愈合的相关机制。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 动物:40 只雄性SD 大鼠，清洁SPF 级，体质量(200 ±10)g，购自中国军事科学研究所实验动物中心，许可证号:SCXK-(军)-2012-0004，空调下饲养，温度(20 ±2)℃，湿度50% ～60%，光照每12 h 明暗交替，通风8 ～15 次/h，食用中国军事科学研究所实验动物中心提供的全营养颗粒饲料，自由饮食。

1.1.2 试剂与仪器:小动物离心机(由航天航空医学研究所提供)，Real-time PCR 仪(美国ABI 7500)，计算机图像分析仪(Image-Pro Plus Analysis Soft Ware)，Trizol 试剂盒(Invitrogen 公司)，M-MLV 反转录试剂盒(Takara 公司)，Real-time PCR 扩增试剂盒(北京中原领先科技有限公司)，NO 试剂盒、ET 试剂盒(北京华英生物技术研究所)，无菌动物手术器械及缝合线等(由航天航空医学研究所提供)，戊巴比妥钠(Sigma 公司)，庆大霉素(广州白云山天心制药股份有限公司)，100%乙酸(国药集团化学试剂有限公司)，碘伏消毒液(北京四环卫生药械厂有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 动物分组:40 只雄性SD 大鼠随机分成4 组，每组10 只，对照组(A 组)、模型组(B 组)、模型+5 Gz暴露组(C 组)、模型+10 Gz 暴露组(D 组)。

1.2.2 造模:采用经典的Okabe［8］方法(即乙酸烧灼致胃溃疡模型的方法)，根据本实验的实验条件略作调整:大鼠适应性饲养3 d，造模前禁食不禁水24 h，称重，以3%戊巴比妥钠按1.5 ml/kg 腹腔注射麻醉，固定大鼠，腹部剃毛，消毒，于剑突沿腹正中线打开腹腔，手术切口1.5 ～2.0 cm，暴露出胃，注意动作轻柔，用浸有100%乙酸、直径为0.5 cm 的圆形滤纸片贴于胃窦小弯处(避开血管)2 次，每次30 s，1 min 后迅速吸去残存的乙酸，用5 号线将大网膜覆盖乙酸烧灼处缝合于胃壁上，轻轻还纳胃，用生理盐水冲洗腹腔，洗净后注入0.5 ml 庆大霉素以预防感染和粘连，最后缝合腹壁，消毒。将大鼠放回鼠笼，注意室内清洁，温度适宜，手术后注意观察大鼠饮食、活动、皮毛色泽及手术切口愈合情况。

1.2.3 +Gz 暴露:采用动物离心机模拟+Gz 暴露，利用特制的固定盒承载大鼠，大鼠头朝向离心机轴心，俯面固定于离心机转臂远端，每组6 只同时上机。采用梯形+Gz 作用曲线，G 值增长率为1 G/s(由计算机进行加速度程序控制)。造模后3 d 对大鼠予以+Gz处理，A 组大鼠不做处理，B 组大鼠进行地面捆绑5 min，C 组大鼠进行+5 Gz 值旋转5 min，D 组大鼠+10 Gz 旋转5 min，每隔1 d 进行1 次，持续1 周，共4 次。

1.2.4 标本采集及检测:经处理后的各组大鼠均存活。(1)1 周后，大鼠禁食不禁水12 h，麻醉、固定、打开腹腔，用一次性采血针于腹主动脉处采集血标本4 ml，在-4 ℃，3 000 r/min 条件下离心20 min，取上清液置于EP 管中-80 ℃冰箱保存，待测;(2)胃黏膜标本采集:取出大鼠的胃，沿胃大弯侧剪开，于纱布上展开、铺平，用刀片轻轻刮取胃黏膜组织置于EP 管中-80 ℃保存，待测;(3)血清中NO、ET 的测定:用比色法测定血清中NO 的含量，用放免法测定血清中ET含量(具体操作严格按说明书进行)。

CGRP-mRNA 含量的测定:采用实时荧光RTPCR 方法进行定量测定。(1)从组织中获取总RNA:将组织从液氮中取出，放入预冷的研钵中加入液氮进行快速研磨，然后将粉末装入预冷的EP 管中进行RNA 的提取，具体步骤严格按照Trizol 试剂盒说明书进行;(2)核酸紫外分光光度计测定稀释后RNA 提取物的吸光度(OD)值和浓度，判断RNA 纯度;(3)RNA的反转录:将20 μl 的反转录体系物质(RNA 5 μl，Oligo(dT)2 μl，dd H2O(DEPC 处理)4.5 μl，5 ×Buffer 5 μl，dNTP(10 mmol/L)2 μl，Ribonuclease inhibitor 0.5 μl，M-MLV RT 1 μl)加入0.5 ml 的离心管中。具体步骤按M-MLV 反转录试剂盒说明书进行;(4)RTPCR:将所得的cDNA 与20 μl RT-PCR 体系物质［cDNA 2 μl，Forward primer (10 pmol/μl)］0. 5 μl，Reverse primer (10 pmol/μl)0.5 μl，SYBR mix 10 μl，dd H2O 7 μl)加入0.2 ml 的离心管中混匀反应，具体反应参数和步骤按RT-PCR 扩增试剂盒说明书进行，并以β-actin 作为内参(PCR 条件同上)，整个过程由计算机自动收集数据，绘制曲线。CGRP 引物序列为:Forward primer 5＇-CTCTAGTGTCACTGCCCAGAA-3＇，Reverse primer 5＇-CTTCAGAGCCCACATTGGT-3＇，片段长131 bp。β-actin 引物序列:Forward primer 5＇-CCCATCTATGAGGGTTACGC-3＇，Reverse primer 5＇-TTTAATGTCACGCACGATTTC-3＇，片段长150 bp;(5)数据分析:读取数据，用相对定量2-ΔΔCT法分析结果，用2-ΔΔCT计算各个样本CGRP-mRNA 的表达变化。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0 软件进行分析，计量资料用±s 表示，采用方差分析方法(多样本均数比较用单因素方差分析，组间均数两两比较若方差齐性，用LSD 法;若方差不齐性，用Dunnetts，T3 方法)，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 +Gz 暴露对实验性胃溃疡大鼠胃黏膜CGRPmRNA 表达的影响 与A 组相比，B、C、D 组CGRPmRNA 表达均增加，其中D 组增加不明显，差异无统计学意义(P ＞0.05);与B 组比较，造模后C 组和D组CGRP-mRNA 表达降低，差异有统计学意义(P ＜0.05)，且D 组降低更显著;D 组与C 组比较，CGRPmRNA 表达降低，差异有统计学意义(P ＜0.05，见表1)。

表1 不同+Gz 暴露后大鼠胃黏膜CGRP-mRNA 的含量(±s)Tab 1 The content of CGRP-mRNA in gastric mucosa of rats exposed to different +Gz (±s)

表1 不同+Gz 暴露后大鼠胃黏膜CGRP-mRNA 的含量(±s)Tab 1 The content of CGRP-mRNA in gastric mucosa of rats exposed to different +Gz (±s)

注:与A 组比较，aP ＜0.05;与B 组比较，bP ＜0.05;与C 组比较，cP ＜0.05。

分组 只数 CGRP-mRNA(2 -ΔΔCT )A 组10 0.966 ±0.089 B 组 10 3.090 ±0.154a C 组 10 2.263 ±0.166ab D 组 10 1.096 ±0.077 bc

2.2 +Gz 暴露对实验性胃溃疡大鼠血清中NO、ET的影响 与A 组相比，B 组NO 含量降低、ET 含量升高，差异有统计学意义(P ＜0.05);+Gz 暴露后，C 组较B 组NO 含量明显升高，ET 含量明显降低(P ＜0.05);D 组与C 组比较，NO 含量下降，但仍高于B组;对应ET 含量升高，但仍低于B 组，差异均有统计学意义(P ＜0.05，见表2)。

3 讨论

消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡，其与胃酸分泌过多、H.pylori 感染、胃肠肽的作用、遗传因素、药物因素、环境因素和精神因素等有关，是飞行人员中发病率和复发率较高的慢性病之一，这与飞行员特殊的工作性质和工作环境有关。飞行员飞行时，会受到与加速度相反的惯性离心力作用，其方向由头部指向足，即+Gz，会使器官沿惯性力方向发生变形、移位，血液发生惯性转移和重新分布。在+Gz条件下，会激发蓝斑- 交感- 肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统［9］，影响胃肠激素的分泌及炎症介质的释放，使神经-内分泌-外分泌系统对胃肠道的调控紊乱，使胃酸分泌增加，胃黏膜血管痉挛，胃排空延迟，上皮完整性破坏等［10］，导致溃疡的发生或复发。在前期有关+Gz 条件下血清中胃肠激素变化研究基础上，本实验从胃黏膜局部深入到分子水平研究了+Gz 条件下胃黏膜CGRP-mRNA 表达情况，并同步观察血清中NO、ET 的变化。

表2 不同+Gz 暴露后大鼠血清中NO、ET 的含量(±s)Tab 2 The contents of NO and ET in serum of rats exposed to different +Gz(±s)

表2 不同+Gz 暴露后大鼠血清中NO、ET 的含量(±s)Tab 2 The contents of NO and ET in serum of rats exposed to different +Gz(±s)

注:与A 组比较，aP ＜0.05;与B 组比较，bP ＜0.05;与C 组比较，cP ＜0.05。

组别 NO(μmol/L) ET(pg/ml)53.791 ±3.028 71.427 ±2.582 B 组 47.776 ±2.832a 94.879 ±3.577a C 组 62.585 ±3.407b 82.257 ±5.898b D 组 59.409 ±1.644bc 87.694 ±4.353 A 组bc

CGRP 是人和哺乳动物体内存在的一种含37 个氨基酸残基的多肽，相对分子质量为3 786.91 Da，广泛分布在整个消化道黏膜层、黏膜下、肌间神经丛和小血管周围，是目前发现的最强的舒血管活性物质，以胃黏膜层密度最高［11］。在胃中，CGRP 除了神经来源外，还存在内分泌及免疫细胞来源［12］。已有研究显示CGRP 对胃酸分泌和胃肠运动有明显抑制作用，可增加胃黏膜血流，增加十二指肠碱性物质的分泌，从而发挥其对消化道黏膜的保护作用［13-15］。有学者在血管水平证明了一些炎症介质、pH、高乳酸、负荷运动、高低温、噪声等环境因素可引起CGRP 的释放增加［16-17］。也有研究报道［18］低(2 ～3.5)+Gz 暴露后，血清中CGRP 含量升高，可能是机体在+Gz 条件下产生的对抗和削弱不利因素的一种保护性反应。本课题组前期实验证明［7，19］高+Gz 条件下血清中CGRP 含量降低。

本实验通过RT-PCR 定量观察胃黏膜局部CGRPmRNA 表达情况，结果显示B 组大鼠胃黏膜CGRPmRNA 表达高于A 组，而在+5 Gz 暴露后，C 组大鼠胃黏膜CGRP-mRNA 表达降低，且D 组大鼠显著低于C组，说明高+Gz 暴露将导致CGRP-mRNA 表达下降，且随着+Gz 增高，其作用更加显著，与上述研究结果一致。可能机制为大鼠溃疡造模后，胃酸分泌增加、炎症介质释放、炎症细胞迁移等直接刺激含CGRP 的神经兴奋，促进CGRP-mRNA 转录和释放;在炎症状态或低+Gz 作用时CGRP-mRNA 可作为保护因素反馈性的增加，以维持胃肠激素的平衡，随着+Gz 的增加，超过机体耐受能力时，可能导致胃黏膜CGRP 神经功能及内分泌功能降低，使CGRP-mRNA 表达下降，使组织的抗损伤能力减弱，从而加重溃疡的形成，延迟溃疡愈合。

NO 是由一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS)催化精氨酸生成的气体信使分子，在胃肠组织功能方面起重要的调节作用。大量研究［20-21］证明，NO作为一种内源性保护因子，可能通过减少胃酸分泌，增加胃黏膜血流量发挥作用。以左旋硝基精氨酸(LNNA)抑制NOS 作用减少NO 合成时，胃黏膜血流量降低，溃疡指数增加，而以左旋精氨酸(L-Arg)促进内源性NO 合成时，胃黏膜血流量增加，胃组织损伤减轻。ET 是由21 个氨基酸组成的多肽，是较强的收缩血管物质，具有强烈持久的收缩血管和促平滑肌增殖的作用［22］。研究表明［23］应激状态下胃黏膜局部迷走神经兴奋，致肥大细胞等产生组胺、白三烯及ET 增多，最终导致胃黏膜血流量减少、血流淤滞和微循环障碍，损伤胃黏膜，而抗ET 血清可降低ET 水平，改善胃黏膜血流。高和等［24］认为在+5 Gz 暴露后，大鼠血浆中NO 含量升高，ET-1 降低;刘红巾等［25］认为+10 Gz暴露后，大鼠血浆中NO 含量降低，ET-1 升高。本研究分别设定不同+Gz 值，观察持续、反复暴露后血清中NO、ET 变化情况。结果显示:模型组大鼠血清中NO 含量较对照组减少，而ET 升高，可能因溃疡作为一种严重的炎症反应，组织损伤、缺血、缺氧等使NOS表达减少且活性降低，而在炎症因子作用及肥大细胞参与下，ET 分泌增加，因而模型组NO 含量减少，ET含量增加;+Gz 暴露后，+5 Gz 时，NO 含量显著增加，ET 含量显著减少，+10 Gz 时，NO 含量较+5 Gz 有所下降，ET 对应升高，但仍高于正常水平，与上述研究结果相一致。说明低+Gz 值时保护性因子会有所增加，损伤因子相对减少，而高+Gz 值时正好相反。

总之，CGRP、NO、ET 三者作为较强的血管活性物质，共同参与血管张力平衡的调节。当机体暴露于+Gz 条件下，三者呈现出规律性变化，这种变化可能是机体对+Gz 负荷状态的一种应激反应，也可能是对抗+Gz 暴露的一种代偿性保护现象。但均一致说明，三者的变化与+Gz 暴露和时间有关，即适宜的作用负荷和时间将促使保护因子CGRP-mRNA、NO 增加，降低损害因子ET 产生，从而使胃黏膜血流量增加，胃酸分泌减少，有利于溃疡的愈合，而超负荷时反而会对机体带来损伤。这给航天医学工作者以新的启示:低+Gz预适应可能有利于机体建立良好的生理代偿功能，提高抗+Gz 耐力，逐渐适应高+Gz 环境，使溃疡的发病率和复发率降低，这将有待实验证实。除此之外，+Gz作用下胃黏膜局部NOS-mRNA 及ER-mRNA 的变化情况及与胃黏膜CGRP-mRNA 相互作用共同影响溃疡愈合的机制还需进一步研究。

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