非酒精性脂肪性肝病患者胰岛素抵抗与血清铁蛋白、γ-谷氨酰转肽酶的关系

刘志平，张金华

武汉市汉口医院消化内科，湖北 武汉430000

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发病机制目前尚未完全阐明，大量研究表明，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)与NAFLD密切相关。IR 可导致肝脏脂肪沉积、脂质过氧化，使肝细胞发生脂肪变性，还通过慢性微炎症状态，激活免疫细胞，释放大量炎性介质致使肝脏损害［1］。血清铁及铁蛋白(serum ferritin，SF)是反映机体铁负荷的指标，在血色病患者中，铁负荷水平升高可导致肝脏损害。而在未合并血色病的NAFLD 患者体内，SF 水平升高则与肝组织病理损伤程度存在相关性［2］。γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transferase，GGT)水平升高在NAFLD 患者中也较为常见，GGT 水平升高增加了NAFLD 的发病风险［3］。本研究通过观察NAFLD 患者HOMA-IR、SF、GGT 及血脂的变化，旨在探讨IR 与SF、GGT 及血脂的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013 年6 月-2014 年6 月在武汉市汉口医院就诊的NAFLD 患者108 例，男55 例，女53 例，平均年龄(55.43 ±7.15)岁。NAFLD 诊断标准参照2010 年中华医学会肝脏病学分会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》的临床诊断标准［4］。排除标准:(1)酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、Wilson 病、药物性肝损伤者;(2)肝脏恶性肿瘤、肝脓肿和胆道疾病;(3)合并高血压病、糖尿病、严重心、肾功能不全者。另选取80 名健康体检者作为对照组，男41 例，女39 例，平均年龄(54.69 ±6.82)岁。两组性别、年龄相比，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 一般指标检测:所有受试者测量身高、体质量，计算体质量指数(body mass index，BMI)。血压检测:研究对象静坐15 min 以上，采用常规袖套水银血压计测量3 次，每次间隔5 min，取平均值。

1.2.2 血液指标测定:所有受试者禁食10 h 以上于次日晨起抽取静脉血标本，采用全自动生化分析仪检测TG、Tc、LDL-c、HDL-c、ALT、AST 及GGT 水平。采用化学发光法测定SF 水平。葡萄糖氧化酶法测定FPG 水平，放免法测定FINS 水平;稳态模型计算HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0 统计软件进行分析，计量资料用±s 表示，两组间数据比较采用成组资料t 检验，多因素分析采用Pearson 相关分析、偏相关分析及多元逐步回归分析，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间各指标比较 NAFLD 组与对照组比较，年龄、血压(SBP 和DBP)、Tc、ALT、AST 及FPG 等差异均无统计学意义(P ＞0.05);NAFLD 组BMI、TG、LDLc、GGT、SF、FINS 及HOMA-IR 水平均高于对照组，HDL-c 低于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.05，见表1)。

表1 两组指标比较(±s)Tab 1 Comparison of clinical indexes between two groups (±s)

表1 两组指标比较(±s)Tab 1 Comparison of clinical indexes between two groups (±s)

NAFLD 组(n=108) 对照组(n=80) t 值 P值55.43 ±7.15 54.69 ±6.82 0.715 0.476 BMI(kg/m2) 23.55 ±2.54 21.99 ±2.58 4.139 0.000 SBP(mmHg) 123.51 ±9.36 121.72 ±9.58 1.284 0.203 DBP(mmHg) 73.12 ±6.88 72.57 ±6.56 0.553 0.582 TG(mmol/L) 1.57 ±0.78 1.32 ±0.71 2.257 0.027 Tc(mmol/L) 4.65 ±1.06 4.33 ±1.15 1.974 0.052 HDL-c(mmol/L) 1.18 ±0.14 1.28 ±0.21 -3.388 0.001 LDL-c(mmol/L) 2.78 ±0.51 2.51 ±0.38 4.169 0.000 ALT(U/L) 31.53 ±15.37 27.65 ±12.93 1.829 0.071 AST(U/L) 22.75 ±13.52 23.12 ±12.35 -0.192 0.848 GGT(U/L) 44.30 ±18.67 33.19 ±9.26 5.359 0.000 SF(μg/L) 248.06 ±106.25 137.35 ±65.95 8.783 0.000 FPG(mmol/L) 4.62 ±1.63 4.23 ±1.37 1.734 0.087 FINS(mIU/L) 14.18 ±5.65 11.05 ±4.77 4.008 0.000年龄(岁)HOMA-IR 2.96 ±1.26 2.05 ±0.84 5.920 0.000

2.2 相关性分析及多元逐步回归分析 在NAFLD 组中，Pearson 相关分析显示，HOMA-IR 与BMI(r =0.274，P=0.004)、LDL-c(r =0.237，P =0.013)、GGT(r=0.413，P=0.000)、SF(r =0.455，P =0.000)呈正相关，与HDL-c(r= -0.243，P=0.011)呈负相关。以HOMA-IR 为因变量，BMI、TG、HDL-c、LDL-c、FINS、GGT 及SF 等指标为自变量，进行多元逐步回归分析发现，进入回归方程的变量分别是SF、GGT、LDL-c、HDL-c，即SF、GGT、LDL-c 及HDL-c 是IR 的危险因素(见表2)。

表2 NAFLD 患者胰岛素抵抗的危险因素Tab 2 Risk factors of insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease

3 讨论

NAFLD、IR 、2 型糖尿病与代谢综合征之间存在密不可分的关系，NAFLD 是代谢综合征在肝脏的表现，IR 则被认为是代谢综合征各组分的共同土壤。IR 不仅参与了NAFLD 的发生和发展，同时IR 与NAFLD 还存在互为因果的关系，二者相互作用诱发炎症反应和氧化应激，可导致心血管疾病的发生［5］。韩国进行的一项为期5 年的随访研究发现，SF 水平升高是代谢综合征发病的独立危险因素［6］。此外，SF 水平升高还可以作为2 型糖尿病发病的预测因子［7］。而在NAFLD患者中，SF 水平升高则与肝组织病理损伤程度存在相关性［2］。本研究发现，NAFLD 组HOMA-IR、SF、LDLc 等水平均高于对照组，HDL-c 低于对照组，相关性分析显示HOMA-IR 与SF、LDL-c、HDL-c、BMI 之间存在相关性，提示IR 程度加重可能与SF 水平升高有关，即在NAFLD 患者中，体内铁过载将会加重IR。

GGT 是人体组织中参与谷胱甘肽(glutataione，GSH)代谢的关键酶之一，在肝脏疾病时常常升高。有研究［3］发现，GGT 水平在代谢综合征时也有升高现象，是代谢综合征并发NAFLD 的预测因子。此外，GGT 的升高与糖尿病的发病之间存在明显相关性，GGT 是糖尿病的独立危险因素，且与脂肪肝无关［8］。在肝脏尚未受累之前，GGT 水平的升高不仅能预测NAFLD 的发生，还与代谢综合征、糖尿病密切相关。那么在单纯性NAFLD 患者中，GGT 水平的变化又有何意义?本研究发现，GGT 在NAFLD 组中明显高于健康对照组，相关分析及多元回归分析发现，与SF 一样，GGT 与HOMA-IR 也呈正相关，表明GGT 水平升高也是导致IR 程度加重的危险因素之一。

那么IR、SF、GGT 这三者之间又是通过怎样的途径联系在一起的呢?NAFLD 的发病过程中，IR 通过脂质过氧化诱导氧化应激产生，通过炎症反应激活免疫细胞释放大量炎性因子等造成肝细胞损伤。超负荷的铁主要储存于肝脏，可导致NAFLD 病情加重［9］。铁负荷水平升高导致组织损伤，而细胞因子TNF-α、IL-1α 与炎症反应及氧化应激等又能诱导铁蛋白基因的转录和合成，导致SF 水平升高［10］。近年来研究发现，血清GGT 水平能预测糖尿病、高血压、心血管疾病的发生，GGT 与炎症反应和氧化应激的指标如CRP、IL-1、IL-6、脂质过氧化物、8-羟基脱氧鸟苷之间存在明显的相关性［11］。因此，我们猜测，在不良生活方式的影响下，肥胖、血脂异常、铁负荷增加等激活炎症反应和氧化应激，SF 和GGT 水平升高，炎症和氧化应激则进一步加重IR，IR 又进一步诱导氧化应激和炎症，形成一种恶性循环，促使肝细胞脂肪变性和损伤，从而导致NAFLD 的发生和发展。

［1］ Bugianesi E，Moscatiello S，Ciaravella MF，et al. Insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease［J］. Curr Pharm Des，2010，16(17):1941-1951.

［2］ Kowdley KV，Belt P，Wilson LA，et al. Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease ［J］. Hepatology，2012，55 (1):77-85.

［3］ Banderas DZ，Escobedo J，Gonzalez E，et al. γ-glutamyl transferase:a marker of nonalcoholic fatty liver disease in patients with the metabolic syndrome ［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol，2012，24 (7):805-810.

［4］ The Chinese National Workshop on Fatty Liver and Alcoholic Liver disease for the Chinese Liver Disease Association. Guidelines for management of nonalcoholic fatty liver disease:an updated and revised edition［J］. Chin J Hepatol，2010，18(3):163-166.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010 年修订版)［J］. 中华肝脏病杂志，2010，18(3):163-166.

［5］ Tarantino G，Caputi A. JNKs，insulin resistance and inflammation:a possible link between NAFLD and coronary artery disease［J］. World J Gastroenterol，2011，17(33):3785-3794.

［6］ Park SK，Ryoo JH，Kim MG，et al. Association of serum ferritin and the development of metabolic syndrome in middle-aged Korean men:a 5-year follow-up study ［J］. Diabetes Care，2012，35 (12):2521-2526.

［7］ Forouhi NG，Harding AH，Allison M，et al. Elevated serum ferritin levels predict new-onset type 2 diabetes:results from the EPIC-Norfolk prospective study［J］. Diabetologia，2007，50(5):949-956.

［8］ Kim CH，Park JY，Lee KU，et al. Association of serum gamma-glutamyltransferase and alanine aminotransferase activities with risk of type 2 diabetes mellitus independent of fatty liver［J］. Diabetes Metab Res Rev，2009，25(1):64-69.

［9］ Tan P，Wu WC. Relationship between iron overload and nonalcoholic fatty liver disease［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2009，18(6):578-580.谭鹏，吴万春. 铁超负荷与非酒精性脂肪性肝病关系的研究进展［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2009，18(6):578-580.

［10］ Torti FM，Torti SV. Regulation of ferritin genes and protein［J］.Blood，2002，99(10):3505-3516.

［11］ Sunto A，Mochizuki K，Miyauchi R，et al. Serumγ-GTP activity is closely associated with serum CRP levels in non-overweight and overweight middle-aged Japanese men［J］. J Nutr Sci Vitaminol，2013，59(2):108-114.