普拉克索对早期帕金森病患者疲劳的影响

普拉克索对早期帕金森病患者疲劳的影响

何小明吴靖常丽英

(襄阳市中心医院湖北文理学院附属医院神经内科，湖北襄阳441021)

关键词〔〕帕金森病；普拉克索；疲劳；生活质量

中图分类号〔〕R742.5〔文献标识码〕A〔

基金项目：湖北省科技厅自然科学

第一作者：何小明(1974-)，男，主任医师，博士，教授，主要从事认知和运动功能障碍研究。

疲劳是帕金森病(PD)患者最常见非运动症状之一，对比同龄的正常人，37%～56%的PD患者可能存在疲劳〔1〕。有学者报道培高利特等多巴胺受体激动剂可以显著改善患者的疲劳评分〔2〕。普拉克索和培高利特均为多巴胺受体激动剂，本研究探讨普拉克索对早期PD患者疲劳度及生活质量的影响。

1对象和方法

1.1研究对象2009年1月至2011年12月我院门诊或住院治疗的早期PD患者164例。纳入标准：PD的诊断标准采用英国脑库PD临床诊断标准。PD患者有运动迟缓和下列三个症状之一：静止性震颤、肌强直和(或)姿势性平衡障碍；Hoehn-Yahr(H-Y)分级为1～2级。排除标准：药物引起的PD综合征、血管性PD综合征和PD叠加综合征等。患有复杂疾病如心力衰竭，肺病，慢性肾衰竭、肿瘤，关节炎，贫血和其他神经和精神系统疾病包括痴呆被排除。因不能耐受、失访、经济原因等退出治疗者22例，共142例参与分析，其中男78例，女64例，平均年龄64.7岁，病程2.3年。均知情同意，且该研究获得我院伦理委员会认可。

1.2治疗方法均采用盐酸普拉克索片(德国勃林格殷格翰药业有限公司生产，0.25 mg/片)单药治疗，起始剂量为0.125 mg，3次/d，每周增加0.125 mg/次的剂量逐渐加量至最大有效剂量。普拉克索日平均用量为2.25(0.75～4.5)mg。

1.3评价指标所有患者均采集病史、药物史，H-Y分级和统一PD评定量表(UPDRS)运动评分。汉密尔顿抑郁量表(HAMD，24项)评价患者抑郁情况。PD睡眠量表(PDSS)评价患者睡眠障碍情况。16条PD疲劳量表(PFS-16)被用于评估疲劳。PFS包含16个条目，对每一个问题，回答有绝对不同意，不同意，介于同意和不同意之间，同意，非常同意5项，并分别评定为1～5分。疲劳评分定义为所有项目累积的平均分数(1.0～5.0)。以3.3作为分界值确认疲劳存在的诊断标准。39项PD问卷(PDQ-39)被用于评估日间生活功能障碍和生活质量。分别于治疗前和治疗后评估其UPDRS运动评分、HAMD、PDSS、PFS-16、PDQ-39的得分情况。

1.4统计学方法采用SPSS12.0统计软件进行t检验。

2结果

2.1治疗前后UPDRS运动评分、PDSS、HAMD、PFS-16、PDQ-39评分比较治疗前后PD患者UPDRS运动评分、PDSS、HAMD评分差异无统计学意义(P>0.05)，而PFS-16、PDQ-39评分差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

参数治疗前治疗后t值P值UPDRS运动评分19.39±2.0719.30±1.801.830.070PDSS120.90±6.29121.19±6.081.330.186HAMD9.30±1.429.14±1.571.710.090PFS-163.89±0.453.18±0.387.97<0.001PDQ-3936.67±6.0331.74±4.3610.78<0.001

2.2不良反应均未发生严重不良反应。部分病人出现轻度头晕、恶心、嗜睡等，未影响治疗。未发现与普拉克索相关的肝功能损害和心电图异常。

3讨论

疲劳和抑郁、焦虑及睡眠障碍是PD患者常见的症状。临床医师在对非运动症状如抑郁等症状中疲劳的存在相对不敏感。尽管疲劳作为抑郁的一个症状，但实质上疲劳被定义为难于解释的和使人感到虚弱的疲劳，不处于抑郁状态。过度疲劳与PD有关〔3〕。PD疲劳的发病机制尚不清楚。本研究表明普拉克索在治疗PD早期非运动症状方面可能起作用。

普拉克索具有独特的药理学作用，是一种完全的多巴胺受体激动剂，对多巴胺D2受体家族具有受体选择性，对D2受体家族中的D3受体亚型具有高亲和性〔4〕。目前的研究提示不同的脑部区域其多巴胺受体的类型存在区别。运动区域(尾状核、壳核)主要是D2受体亚型占优势；而与行为相关的结构边缘叶(伏隔核)则是D3受体亚型结合区〔5〕。边缘叶多巴胺系统与情绪和行为有关，因此推测D3多巴胺受体激动剂可能改善疲劳症状。尽管D3多巴胺受体和疲劳关系尚不明了，PD患者疲劳可能通过D3多巴胺受体激动剂被影响。Abe等〔2〕研究也证实这一点，其报告称培高利特显著改善25个H-Y分期为(3.1 ± 0.4)的患者的疲劳评分，而溴隐亭则无效。可能的解释是溴隐亭仅选择性影响D2多巴胺受体，而培高利特影响D2和D3多巴胺受体，培高利特激动D3多巴胺受体较溴隐亭增加2.5～30倍。与溴隐亭相比，培高利特改善疲劳评分可能是由于D3受体的效应。普拉克索激动D3多巴胺受体的能力和培高利特相似，因此，推测其改善疲劳的作用机制是一致的。其次，虽然本研究并未表明普拉克索改善患者的抑郁症状，但有随机、双盲、安慰剂对照的实验提示普拉克索改善PD患者的抑郁症状〔6〕。在PD患者早期阶段疲劳受抑郁状态的影响，表明普拉克索可能通过改善患者的其他非运动症状减轻疲劳。

关于普拉克索和疲劳关系的报道并不完全一致。Hauser等〔7〕报道普拉克索片或缓释剂型，疲劳发生率为6.6%和6.8%，而安慰剂组为2.0%。Kieburtz等〔8〕报道使用普拉克索治疗的PD患者疲劳发生率为7.3%，安慰剂组3.9%。报道不一致的原因主要考虑：①药物自身可能诱导疲劳，使用抗PD药物如左旋多巴、多巴胺受体激动剂等，可能在早期治疗的过程中产生药物诱导的疲劳。而在本研究中，疲劳作为PD非运动症状的一种，而非药物诱导的疲劳。②可能和药物的使用剂量有关。Morita等〔9〕研究中普拉克索的每日平均剂量为2.1 mg，Shannon等〔10〕研究中普拉克索的每日平均剂量为3.8 mg。③临床患者的选择和入组数量，观察时间等可能对试验结果产生一定的影响。

本研究发现UPDRS运动评分、病程、性别等和疲劳无显著关系，与Morita等〔9〕结果一致，说明客观检查与主观感觉不一致，普拉克索并非通过改善PD患者的运动功能起到缓解疲劳的作用，需进一步采用随机双盲对照研究。

4参考文献

1Beiske AG，Svensson E.Fatigue in Parkinson's disease：a short update 〔J〕.Acta Neurol Scand Suppl，2010；122(s190)：78-81.

2Abe K，Takanashi M，Yanagihara T，etal.Pergolide mesilate may improve fatigue in patients with Parkinson's disease 〔J〕.Behav Neurol，2001；13(3-4)：117-21.

3Friedman JH，Abrantes A，Sweet LH.Fatigue in Parkinson's disease 〔J〕.Expert Opin Pharmacother，2011；12(13)：1999-2007.

4Antonini A，Calandrella D.Pharmacokinetic evaluation of pramipexole 〔J〕.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2011；7(10)：1307-14.

5Beaulieu JM，Gainetdinov RR.The physiology，signaling，and pharmacology of dopamine receptors 〔J〕.Pharmacol Rev，2011；63(1)：182-217.

6Bxarone P，Poewe W，Albrecht S，etal.Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial 〔J〕.Lancet Neurol，2010；9(6)：573-80.

7Hauser RA，Schapira AHV，Rascol O，etal.Randomized，doubleblind，multicenter evaluation of pramipexole extended release once daily in early Parkinson's disease 〔J〕.Mov Disord，2010；25(15)：2542-9.

8Kieburtz K.Parkinson Study Group PramiBID Investigators.Twice-daily，low-dose pramipexole in early Parkinson's disease：a randomized，placebo-controlled trial 〔J〕.Mov Disord，2011；26(1)：37-44.

9Morita A，Okuma Y，Kamei S，etal.Pramipexole reduces the prevalence of fatigue in patients with Parkinson's disease 〔J〕.Intern Med，2011；50(19)：2163-8.

10Shannon KM，Bennett JP Jr，Friedman JH.Efficacy of pramipexole，a novel dopamine agonist，as monotherapy in mild to moderate Parkinson's disease.The pramipexole study group 〔J〕.Neurology，1997；49(3)：724-8.

〔2013-11-13修回〕

(编辑张慧)