中国成年人血清FGF21水平与冠心病风险

中国成年人血清FGF21水平与冠心病风险

郭功亮吴金义张蕾常宏宫立程徐海明孙立群1

(吉林大学第三医院心内科，吉林长春130033)

摘要〔〕目的探讨成纤维细胞生长因子21(FGF21)血清浓度与冠心病及代谢特征之间的关系。方法随机选取480例患者，均进行冠脉造影检查，其中确诊为冠心病者262例，非冠心病者218例。测定受试者血清FGF21浓度、血糖、血脂、血压、胰岛素等一些指标。动脉硬化的程度以病变血管的数目进行评估。结果血清FGF21浓度冠心病组明显高于非冠心病组，并随着病变血管数目的增加，其浓度明显升高。调整年龄、性别、体重指数后，相关性分析显示血清FGF21与血清总胆固醇及甘油三酯呈正相关。结论血清FGF21水平与冠心病风险呈正相关，其水平升高可作为冠心病独立预测因素。

关键词〔〕成纤维细胞生长因子21；冠心病；糖代谢；血脂代谢；胰岛素抵抗

中图分类号〔〕R541.4〔文献标识码〕A〔

通讯作者：孙立群(1982-)，女，硕士，主治医师，主要从事小儿遗传代谢方面的研究。

1吉林大学第一医院儿科门急诊

第一作者：郭功亮(1981-)，男，硕士，主治医师，主要从事冠心病的治疗和研究。

人类成纤维细胞生长因子(FGF)21主要在肝脏、胸腺、脂肪和胰腺等组织中表达，能够在机体不同部位发挥其相应的生理功能〔1〕。研究显示，FGF21能够增加实验动物血清胰岛素敏感性，增加其葡萄糖清除率，降低胰高血糖素、血浆甘油三酯及低密度脂蛋白浓度，升高高密度脂蛋白浓度，并可降低由高脂饮食引起的体重增加〔2，3〕。糖脂代谢与心脑血管疾病密切相关。研究发现，在伴有颈动脉粥样硬化斑块患者血清FGF21水平明显升高〔4〕。Chow等〔5〕在其研究中指出，FGF21独立于已知的心血管危险因素，其血清水平与颈动脉硬化呈正相关。以上均提示FGF21有可能参与到冠状动脉粥样硬化的发生及发展中但，关于血清FGF21水平与冠状动脉硬化狭窄之间的关系，现在学术界报道较少。本研究拟分析中国东北地区成年人血清FGF21水平与冠心病之间的关系，同时评估冠心病危险因素与FGF21之间的关联。

1对象与方法

1.1对象本研究入选480例患者，其中男300例，39～65岁，平均58.8岁，女180例，42～67岁，平均60.3岁。入选者以阵发性胸闷、胸骨后疼痛、心悸、气短等心血管系统症状而于2011～2013年就诊于我院心血管内科。患者均给予冠脉造影检查术。排除患肝脏疾病、慢性肾功能不全、急性感染、恶性肿瘤及其他严重疾病。所有患者均停用可能影响血浆FGF21水平的药物，如罗格列酮〔6〕。

1.2方法受试者均于清晨禁食水10 h后采集血液标本，检查内容包括血糖、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、超敏C反应蛋白、胰岛素水平、糖化血红蛋白，并均行葡萄糖耐量试验。所有受试者采集血液标本前均需禁烟酒至少1 w。胰岛素抵抗=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。FGF21采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，试剂盒由美国RD公司提供，检测严格按照说明书进行。受试者记录的其他详细资料包括：性别、年龄、身高、体重、当前吸烟史、高血压史、饮酒史、2型糖尿病病史、收缩压值、舒张压值。冠脉造影检查于我院导管室进行，将至少有1支血管管腔狭窄≥50%定为冠心病组，不符合该条件的定为对照组。见表1。

2结果

2.1两组各指标比较冠心病组2型糖尿病患者比例、超敏C反应蛋白水平吸烟史、糖化血红蛋白，冠心病组明显高于非冠心病组(P<0.05)。见表1。

临床指标冠心病(n=262)非冠心病(n=218)P值男/女(n)年龄(岁)吸烟史〔n(%)〕体重指数(kg/m2)饮酒史〔n(%)〕高血压病史〔n(%)〕糖尿病病史〔n(%)〕收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)空腹血糖(mmol/L)糖负荷后2h血糖(mmol/L)空腹胰岛素(μIU/ml)胰岛素抵抗(μIU·mol/L2)高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)超敏C反应蛋白(mg/L)糖化血红蛋白(%)病变血管数目170/92130/8861.5±8.457.3±9.8124(47.0%)63(29.0)25.2±3.325.4±3.151(19.5)36(16.5)186(71.0)143(65.6)91(34.7)59(27.1)135±16131±1478±1078±95.89±1.685.69±1.499.38±3.218.25±2.439.3(5.1～14.5)8.3(5.5～13.1)2.2(1.1～3.8)1.8(1.3～2.8)0.78±0.030.81±0.043.21±0.513.21±0.131.82±0.661.74±0.513.12±0.812.01±0.216.4±1.15.9±0.91.8±0.70<0.0010.252<0.0010.1760.0110.2530.0410.1430.3010.1820.2310.2980.2310.3230.5420.3350.0010.008<0.001

2.2各组血清FGF21比较血清FGF21水平冠心病组〔1.57±0.31)ng/ml〕明显高于非冠心病组〔(1.05±0.11)ng/ml〕。依据病变血管的数目(n=0,1,2，≥3)，进一步把受试者分为4组，其血清FGF21水平分别为(1.05 ±0.11)ng/ml、(1.55 ±0.18)ng/ml、(1.59 ±0.21)ng/ml和(1.61 ±0.18)ng/ml。病变血管数目为0组血清FGF21水平与其他三组比较差异显著(P=0.035，0.004，0.002)，而病变血管数分别为1,2，≥3组之间血清FGF21并无明显差别。

2.3FGF21与常见心血管危险因素及代谢指标偏相关性分析血清总胆固醇及甘油三酯与FGF21水平呈正相关r=0.134、0.137，均P<0.05；FGF21与收缩压、舒张压、空腹血糖、餐后2 h血糖、胰岛素抵抗、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、超敏C反应蛋白、糖化血红蛋白无明显相关，r分别为0.085、0.037、0.055、0.071、0.033、-0.032、0.012、0.023、0.088，均P>0.05。

3讨论

本研究提示冠状动脉硬化程度高的患者，其血清FGF21水平相对较高。随着狭窄冠脉数目的增加，血清FGF21水平有增高趋势。

有些学者曾对血清FGF21与动脉硬化相关性进行过研究。Chow等〔5〕研究发现，FGF21独立于其他已知的心血管危险因素，其浓度升高与颈动脉硬化密切相关。与前人不同的是，本研究是建立在更大样本基础之上，且通过确诊冠心病的检验金标准“冠脉造影术”来进行研究的，并且与以上结果相符合。

血清FGF21影响冠状动脉粥样硬化的机制仍不是完全清楚。目前许多学者做了相关研究。糖脂代谢紊乱是动脉硬化及冠心病形成的重要原因。大量研究证实，血清FGF21能够降低血糖、提高胰岛素敏感性、降低低密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白。从分子水平上看，FGF21发挥其生理作用是通过与细胞表面的FGF21受体相结合而实现的，该受体含有4个亚型〔7〕。FGF21与其受体结合后使受体激活，并通过激活细胞外信号调节激酶1/2和Akt信号通路而导致受体酪氨酸激酶级联反应，最终通过其他的酶及转录因子起到对糖脂的调节作用〔8〕。Teillon等〔9〕观察肝脏脑源性神经生长因子(BDNF)基因敲出小鼠，发现其FGF21 mRNA表达升高3～4倍，BDNF具有诱导胰岛素抵抗、血脂紊乱的作用，由此可见，FGF21也有可能是通过与BDNF的拮抗作用而发挥生物学功能。Chau等〔10〕首次阐明了FGF21可能是通过激活AMPK-SIRT1-PGC-1α途径来调节能量代谢的。Holland等〔11〕认为，FGF21对实验动物能量消耗和胰岛素活动的调节是通过FGF21-脂联素-神经酰胺轴实现的,大量证据表明胰岛素抵抗可能起源于胰岛素敏感组织细胞内脂类异常蓄积，这种蓄积会进而产生脂毒性，鞘脂神经酰胺参与了上述过程。研究发现，FGF21能迅速而显著地刺激脂联素分泌，进而降低神经酰胺类蓄积，而在脂联素基因敲出小鼠中，对来自FGF21的刺激，能量消耗和神经酰胺类的变化均表现出低反应性。

Sarruf等〔12〕研究表明，将重组FGF21注入高脂肪饮食的雄性大鼠侧脑室中，能明显增加其食物摄入量，能量消耗及肝胰岛素敏感性，用同样的方法处理小鼠，他们明显的观察到，肝脏中分解脂肪的基因mRNA表达明显增加，而合成脂肪基因的mRNA却明显减少。

本研究与大多数学者研究相一致，这可能是FGF21抵抗的一种表现，类似于已经熟悉的胰岛素抵抗。事实上，FGF21抵抗在肥胖大鼠实验中已经得到证实〔13〕。当调整目前已知的心血管危险因素后，仍然可以看到，FGF21水平与冠状动脉硬化狭窄之间仍然存在确切关联，这就表明，FGF21对于动脉硬化的影响可能是通过多条途径，尽管现在许多学者在相关机制方面做了大量研究，但仍有许多问题亟待解决。

4参考文献

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3Xu J,Lloyd DJ,Hale C,etal.Fibroblast growth factor21 reverses hepatic steatosis,increases energy expenditure,and improves insulin sensitivity in diet-induced obese mice〔J〕.Diabetes,2009;58(1):250-9.

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5Chow WS,Xu A,Woo YC,etal.Serum fibroblast growth factor-21 levels are associated with carotid atherosclerosis independent of established cardiovascular risk factors〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2013;33(10):2454-9.

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9Teillon S,Calderon GA,Rios M.Diminished diet-induced hyperglycemia and dyslipidemia and enhanced expression of PPARalpha and FGF21 in mice with hepatic ablation of brain-derived neurotropic factor〔J〕.J Endocrinol,2010;205(1):37-47.

10Chau MD,Gao J,Yang Q,etal.Fibroblast growth factor 21 regulates energy metabolism by activating the AMPK-SIRT1-PGC-1alpha pathway〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2010;107(28):12553-8.

11Holland WL,Adams AC,Brozinick JT,etal.An FGF21-adiponectin-ceramide axis controls energy expenditure and insulin action in mice〔J〕.Cell Metab,2013;17(5):790-7.

12Sarruf DA,Thaler JP,Morton GJ,etal.Fibroblast growth factor 21 action in the brain increases energy expenditure and insulin sensitivity in obese rats〔J〕.Diabetes,2010;59(7):1817-24.

13Fisher FM,Chui PC,Antonellis PJ,etal.Obesity is a fibroblast growth factor 21 (FGF21)-resistant state〔J〕.Diabetes,2010;59(11):2781-9.

〔2013-12-07修回〕

(编辑袁左鸣)