小剂量多奈哌齐与美金刚合用治疗阿尔茨海默病的有效性及安全性

小剂量多奈哌齐与美金刚合用治疗阿尔茨海默病的有效性及安全性

俞厚明俞一超张小平

(临安市人民医院神经内科，浙江临安311300)

摘要〔〕目的探讨小剂量多奈哌齐和美金刚治疗阿尔茨海默病(AD)的有效性和安全性。方法将136例AD患者作为观察对象，按随机数字表法分为观察组(68例)和对照组(68例)，分别采用小剂量多奈哌齐联合美金刚、小剂量多奈哌齐进行治疗，对比观察两组患者治疗前后各量表评分疗效及不良反应。结果观察组患者治疗前MMSE、ADL、NPI评分分别为18.5±2.9、35.0±6.4和13.4±5.0，治疗后分别为23.95±4.76、17.24±4.57和24.61±9.24；对照组患者治疗前MMSE、ADL、NPI评分分别为18.4±3.0、34.9±7.2和13.5±4.9，治疗后分别为18.86±5.21、26.74±5.12和19.74±8.96。两组患者治疗前MMSE、ADL和NPI评分无显著差异(P>0.05)。治疗后观察组MMSE、ADL、NPI评分显著优于对照组(P<0.05)。治疗后观察组患者的CIBIC-Plus也显著优于对照组(P<0.05)。另两组患者治疗后肝肾功能指标和不良反应情况无显著差异(P>0.05)。结论小剂量多奈哌齐联合美金刚治疗AD效果好，临床不良反应少。

关键词〔〕多奈哌齐；美金刚；阿尔茨海默病

中图分类号〔〕R749〔文献标识码〕A〔

第一作者：俞厚明(1980-)，男，硕士，主治医师，主要从事脑血管疾病研究。

阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病〔1〕。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。多奈哌齐和美金刚都是临床治疗AD的常用药物〔2，3〕。本研究探讨小剂量多奈哌齐联合美金刚治疗的有效性及安全性。

1对象与方法

1.1研究对象2009年1月至2013年1月间，我院共收治136例AD患者。按随机数字表法分为观察组(68例)与对照组(68例)。观察组男35例，女33例，平均年龄(78.7±10.4)岁，平均病程(6.9±2.2)年；对照组男38例，女30例，平均年龄(70.4±9.3)岁，平均病程(7.1±2.4)年。两组患者在年龄(P=0.137)、性别(P=0.172)、平均病程(P=0.187)、简易精神状态检查表(P=0.095)、生活能力评分(P=0.279)和神经精神科问卷(NPI，P=0.094)评分等方面无显著差异，具有可比性(P>0.05)。

1.2纳入和排除标准纳入标准为〔4，5〕：①患者及其家属确认有至少半年以上的间歇性失忆症状，且通过提示和再刺激不能恢复；②核磁共振和CT检查显示患者大脑海马区体积较常人缩小，基底核的扁桃体和内嗅皮质萎缩。排除标准为〔6〕：①继发性老年高血压患者；②心肌炎、冠心病和心绞痛等心脏病门诊患者；③原发性肝脏和肾脏功能不良者；④药物耐受性不良者。

1.3研究方法观察组给予多奈哌齐和美金刚,多奈哌齐用药方法为：2.5～5 mg/次，1 次/d，睡前服用，以1个月为治疗周期，评估后，将剂量增加到10 mg/次，1次/d，睡前服用。3～6周期/疗程，服药后出现严重失眠的患者可改为晨服。美金刚用药方法为：第1周，5 mg/d，晨服；第2周，5 mg/次，2次/d，第3周，15 mg/d，上午10 mg，下午5 mg，第4周10 mg/次，2次/d〔7，8〕。对照组仅给予多奈哌齐，用药方法同观察组。

1.4评价方法统计两组患者观察前后的MMSE、ADL、NPI和不良反应情况进行统计分析〔9〕。并用临床医生对各患者病情变化的印象补充量表(CIBIC-Plus)评定患者的总体治疗情况。该评分共分7级，级数越高表示治疗效果越差。

1.5统计学方法应用 SPSS11.0 软件进行t及χ2检验。

2结果

2.1两组MMSE、ADL和NPI评分比较治疗前观察组患者的MMSE、ADL和NPI评分与对照组患者评分相当(P>0.05)。治疗后观察组患者的MMSE、ADL和NPI评分显著优于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2两组CIBIC-Plus评分比较观察组患者治疗后CIBIC-Plus得分情况：1级10例，2级20例，3级15例，4级13例，5级10例，6级、7级均为0例。对照组患者治疗后CIBIC-plus评分情况为1级、0例，2级17例，3级12例，4级13例，5级17例，6级9例，7级0例。两组间差异显著(χ2=4.277,P=0.039)。

表1　两组患者治疗前后MMSE、ADL和NPI评分比较

两组相比：1)P<0.05

2.3两组肝肾功能情况比较治疗前观察组患者的肌酐、尿素氮等肝肾功能指标与对照组各项指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组各项肝肾功能指标仍无显著差异(P>0.05)。见表2。

2.4两组不良反应比较治疗后两组出现的恶心呕吐、头晕、失眠等不良反应率分别为5.88%和2.94%，两组比较无显著差异，不具有统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2　两组患者治疗前后肝肾功能情况比较 ± s, n=68)

两组相比：1)P>0.05

表3　两组不良反应比较〔 n(%)， n=68〕

3讨论

AD是一种以记忆减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退，其发病机制是脑组织内存在乙酰胆碱合成缺陷，患者额叶、颞叶、海马、基底核以及顶叶皮质等因无法有效地合成乙酰胆碱而出现乙酰胆碱浓度降低现象，进而导致患者局部脑血液循环出现障碍，使得患者脑底核由于缺血而发生病变以及淀粉样沉积。有关报道〔10，11〕指出，AD胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因。当前治疗AD的药物有很多，作用机制也有很大差异：如有改善患者脑细胞代谢以及脑血液循环的药物；有改善胆碱能神经传递的药物；还有钙离子拮抗剂、非甾体抗炎类药物以及激素类药物等的。

多奈哌齐第二代胆碱酯酶抑制剂(CHEI)，是一种适用于轻、中度AD的长效对症治疗药〔12〕。从本次观察的结果来看，多奈哌齐可以通过作用于神经递质受体或Ca2+通道，可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(ACHE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐是一种胆碱酯酶抑制剂，可对胆碱酯酶产生一定的特异性抑制作用，提高乙酰胆碱含量，此外，其对神经递质、钙离子通道等也有一定程度的影响效果。多奈哌齐适用于轻、中度AD。从具体用药方法上看，多奈哌齐以5 mg/次剂量为最佳，治疗4 w后，患者MMSE评分即可有明显改善。同时，NPI和ADL评分也有明显改善；患者的精神症状、生活和社交能力均有改善，自知力、生活自理能力和自制力均有提高 ，并一直持续到服药末〔13〕。

美金刚是一种电压依赖性、中亲和度、非竞争性门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。本观察显示，在AD患者的大脑中，升高的谷氨酸水平有可能导致细胞膜的部分去极化，Ca2+通过NMDA受体内流增加，从而产生“背景噪音”，持续升高的钙离子水平导致神经变性。从患者的治疗结果来看，通过在多奈哌齐的基础上加用美金刚，能够有效防止Ca2+离子经NMDA通道的内流，拮抗谷氨酸的兴奋性毒性〔14,15〕。同时由于美金刚具有电压依赖性，在生理刺激下受体激活可不受其影响，从而达到保护胆碱能神经元，抑制小胶质细胞活化的作用。

4参考文献

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〔2014-06-17修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)