不同剂量188铼-羟基亚乙基二膦酸盐治疗转移性骨癌的疗效观察

2015-12-28周定,唐相君

实用癌症杂志 2015年10期

周定唐相君

作者单位:617067 四川省攀枝花市中心医院

【摘要】目的探讨转移性骨癌患者采用不同剂量188铼-羟基亚乙基二膦酸盐(188Re-HEDP)治疗的临床疗效及不良反应。方法采用188Re-HEDP治疗90例转移性骨癌患者，按照治疗剂量分组为甲、乙、丙3组，各30例。甲组为低剂量组，14.8～18.5 MBq/kg 188Re-HEDP；乙组为中剂量组，18.9～25.9 MBq/kg；丙组为高剂量组，26.3～37.0 MBq/kg。静脉一次性给药，1次/月，3次为1疗程。根据患者实际病情和转移病灶多少及治疗后疗效反应情况给予其1～2个疗程治疗。观察3组患者镇痛和临床消退骨转移的疗效及不良反应。结果甲、乙、丙3组镇痛疗效分别为60.00%(18/30)、86.67%(26/30)、90.00%(27/30)。乙、丙组与甲组比较，P<0.05；乙丙组比较，P>0.05。甲、乙、丙3组骨转移临床疗效分别为13.33%(4/30)、20.00%(6/30)、16.67%(5/30)；3组比较，P>0.05。3组患者均出现血小板降低和白细胞下降，但3组比较，P>0.05；3组治疗后均出现反跳痛(P>0.05)。结论临床采用中剂量(18.9～25.9 MBq/kg)188铼-羟基亚乙基二膦酸盐治疗转移性骨癌患者，不但具有较好镇痛效果，还对部分转移病灶具有较好消退效果，且临床不良反应较少，值得进行进一步研究与分析。

【关键词】不同剂量；188铼-羟基亚乙基二膦酸盐；转移性骨癌

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.040

中图分类号：R738.1

收稿日期(2014-11-17修回日期 2015-06-09)

Efficacy of Different Doses of188rhenium-hydroxy Ethylidene Diphosphonate for

Metastatic Bone Cancer

ZHOUDing,TANGXiangjun.PanzhihuaCentralHospital,Panzhihua,617067

Abstract【】ObjectiveTo study the clinical efficacy and adverse reactions of different doses of 188rhenium-hydroxy ethylidene diphosphonate (188Re-HEDP)for metastatic bone cancer.Methods90 cases of metastatic bone cancer treated with 188Re-HEDP,in accordance with the treatment dose,were grouped into group A,B,C,each with 30 cases.Group A was the low-dose group,received 14.8 ～ 18.5 MBq/kg 188Re-HEDP;group B was the medium-dose group,received 18.9 ～ 25.9 MBq/kg 188Re-HEDP;Group C was the high-dose group,received 26.3 ～ 37.0 MBq/kg 188Re-HEDP;patients received disposable intravenous administration,1 time / month,3 times was 1 course.According to the condition of patients,actual number of metastatic lesions and treatment efficacy response,patients received 1 to 2 courses of treatment.Efficacy of analgesic and clinical regression of bone metastases,and adverse reactions of the 3 groups were observed.ResultsAnalgesic efficacy of group A,B,C were 60.00% (18/30),86.67% (26/30),90.00% (27/30),there had no significant difference between group B,C and group A (P<0.05);there had no significant difference between group B and group C (P>0.05).Bone metastases clinical efficacy of group A,B,C were 13.33% (4/30),20.00% (6/30),16.67% (5/30),there had no significant difference among the 3 groups (P>0.05).There had no significant difference among the 3 groups in thrombocytopenia and leukopenia (P>0.05);after treatment,the 3 groups had rebound tenderness (P>0.05).Conclusion18.9～25.9 MBq/kg of 188Re-HEDP for metastatic bone cancer has good analgesic effect,and it has regression effect for part of metastatic lesions with fewer clinical adverse reactions,it is worthy of further study and analysis.

【Key words】Different doses;188Re-hydroxy ethylidene diphosphonic acid(188Re-HEDP);Metastatic bone cancer

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1559～1562)

目前，癌症是当前严重威胁人类生命健康的疾病之一，且70%～90%晚期癌症患者伴有不同程度疼痛，其中癌症骨骼转移所致骨骼疼痛大约为70%[1]。为缓解患者骨疼痛，目前主要采用放化疗及手术治疗，同时还需采用亲骨性放射性药物进行体内辐射治疗，且效果显著，深受临床医师及患者青睐[2]。188Re主要用于治疗骨转移癌的放射性药物，且已成为国内外所研究的热点。本次为探讨不同剂量188铼-羟基亚乙基二膦酸盐治疗转移性骨癌临床疗效，特选择本次所收治患者进行分组研究，报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

90例拟治疗转移性骨癌患者均为本院2011年8月-2012年10月期间收治的。所有患者原发病灶均经细胞学检查或病理检查确诊，骨转移灶经99-Tcm-亚甲基二膦酸骨骼显像和X线片及CT或MRI证实[3]。患者白细胞>4.0×109/L、血红蛋白>100.0 g/L、血小板>10.0×109/L，患者肝肾功能均正常且无脊髓压迫症及病理性骨折，化疗或大面积放疗停止治疗时间>1个月。按照治疗方法分组为甲、乙、丙3组，各30例。甲组男性18例，女性12例；年龄37～77岁，平均为(56.5±1.0)岁；其中乳腺癌10例、肺癌8例、原发性肝癌6例、NPC 4例、其他恶性肿瘤2例；骨转移灶数1～8个，平均为(4.5±0.3)个。乙组男性19例，女性11例；年龄39～78岁，平均为(57.5±1.0)岁；其中乳腺癌11例、肺癌8例、原发性肝癌6例、NPC 3例、其他恶性肿瘤2例；骨转移灶数1～9个，平均为(4.6±0.2)个。丙组男性17例，女性13例；年龄35～78岁，平均为(56.0±1.0)岁；其中乳腺癌12例、肺癌8例、原发性肝癌6例、NPC 3例、其他恶性肿瘤1例；骨转移灶数2～9个，平均为(4.5±0.4)个。比较3组患者骨转移灶个数和年龄及基本类型等资料，P>0.05，具有可比性。

1.2方法

188Re-HEDP制备：188W(钨)-188Re(铼)发生器及HEDP标记药盒均为上海科兴药业公司所提供。188Re淋洗：使用8～10 ml生理盐水及负压真空瓶洗脱188W-188Re发生器，每次清洗后需使用1个新负压真空瓶将发生器内放射性柱子内生理盐水吸净，2次淋洗间隔时间为4 d、7 d。188Re-HEDP标记：抽取从188W-188Re发生器淋洗下来的Na188ReO4溶液，1～3 ml，并注入HEDP标记药盒，然后将药盒放置于100 ℃水浴中，恒温20 min后取出，然后冷却至室温，再加入0.2～0.3 ml的2.0 mol/L乙酸钠溶液中，将溶液的PH值调至5～8，最后采用0.22 μm灭菌滤器进行灭菌、过滤。

甲组为低剂量组，采用14.8～18.5 MBq/kg188铼-羟基亚乙基二膦酸盐(188Re-HEDP)治疗；乙组为中剂量组，18.9～25.9 MBq/kg；丙组为高剂量组，26.3～37.0 MBq/kg。静脉一次性给药，1次/月，3次为1疗程。根据患者实际病情和转移病灶多少及治疗后疗效反应情况给予其1～2疗程治疗。

1.3观察指标

观察3组患者镇痛和临床消退骨转移疗效及不良反应。治疗后即开始随访，每1～2周复查1次血常规，3～6个月复查1次其全身骨骼显像，同时与治疗前比较，观察患者转移灶是否缩小、变淡、消失。

1.4疗效评价标准

采用188Re-HEDP治疗后，患者骨骼疼痛反应标准分为3级。Ⅰ级：显效，患者所有部位骨痛均消失；Ⅱ级：有效，患者骨痛消失或骨痛明显消失部位减少>50%[4]；Ⅲ级：无效，治疗后，患者骨痛无减轻或无改善。有效率=(Ⅰ级+Ⅱ级)/总例数×100.00%。骨转移灶评价标准为4级：Ⅰ级：显效，骨骼影像检查发生患者转移病灶均消失；Ⅱ级：有效，骨骼显像检查显示患者转移病灶大小或数目减少>50%；Ⅲ级：好转，治疗后，患者骨骼显像检查显示患者转移病灶大小或数目减少>25%；Ⅳ级：无效，治疗后，患者骨骼显像检查显示患者转移病灶大小或数目减少<25%或更为严重或无改善。有效率=(Ⅰ级+Ⅱ级+Ⅲ级)/总例数×100.00%。

1.5统计学方法

数据采用SPSS 20.0软件统计与分析，计数资料采用(例,%)表示，采用卡方检验。结果以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

2.1镇痛效果

甲、乙、丙3组镇痛疗效分别为60.00%(18/30)、86.67%(26/30)、90.00%(27/30)。镇痛效果甲组与乙组比较，χ2=5.61，P<0.05；甲组与丙组比较，χ2=7.68，P<0.05；乙组与丙组比较，χ2=1.14，P>0.05。说明随着剂量增加，患者镇痛效果明显。但当剂量达到18.9～25.9 MBq/kg时，再增加治疗剂量则不会增加镇痛效果。见表1。

表1　3组患者镇痛效果比较/例

2.2骨转移临床疗效

甲、乙、丙3组骨转移临床疗效分别为13.33%(4/30)、20.00%(6/30)、16.67%(5/30)，3组比较，甲组与乙组比较，χ2=1.75，P>0.05；甲组与丙组比较，χ2=2.01，P>0.05；乙组与丙组比较，χ2=1.24，P>0.05。说明随着剂量增加，患者骨转移疗效虽然会增加，但无统计学意义。见表2。

表2　3组患者骨转移临床疗效比较/例

2.3不良反应

所有患者均未发生严重性不良反应。白细胞及血小板降低不良反应中，甲组出现3例、乙组5例、丙组7例，但3组比较无统计学意义(P>0.05)。所有患者均于治疗后2～4周白细胞及血小板恢复正常水平。3组患者于治疗后2～5 d出现反跳情况，其中甲组出现5例、乙组7例、丙组4例，但3组比较无统计学意义(P>0.05)；且患者于反跳持续3～5 d后自行缓解。说明3组均具有一定安全性。

3讨论

188Re物理半衰期为16.9 h，而其发射最大能力为2.11 MeV和MeV的β射线，其在软组织中的射程大约为3 mm，且对周围组织损伤较小[5-7]。188Re的辐射作用会直接导致生物大分子损伤，最终会使得肿瘤细胞凋亡，同时其还可电离水分子，从而产生过氧化氢等氧自由基，间接加速肿瘤细胞凋亡，最终达到治疗目的[8]。HEDP主要是一种亲骨性二膦酸盐化合物，其参与人体骨盐的代谢，并抑制溶骨反应，浓聚于骨骼代谢较为旺盛的部位，尤其会浓聚于骨转移灶。据相关报道研究发现，15例前列腺癌骨转移患者采用1.6～3.4 GBq188Re-HEDP一次性静脉注射后，大约80%的患者骨痛症状得到明显减轻，然注射治疗4 h、20 h及28 h后，患者全身γ显像显示明显的骨转移灶浓聚，且与99Tc-MDP显像结果表现一致[9-10]；且骨转移灶与正常骨的摄取比大约为10：1，患者治疗过程中无任何不良反应发生，且患者生化检测及血中白细胞及血小板未发生明显变化。据研究发现[11]，采用一次性静脉注射法分别采用4种剂量(1.3、2.6、3.3、4.4 GBq)188Re-HEDP治疗22例前列腺癌骨转移患者，结果发现，患者疼痛缓解率为60.0～75.0%。采用188Re-HEDP治疗58例转移性骨癌患者，结果发现患者疼痛缓解率为86.2%。本次研究中，甲、乙、丙3组镇痛疗效分别为60.00%(18/30)、86.67%(26/30)、90.00%(27/30)，乙、丙组与甲组比较，P<0.05；乙丙组比较，P>0.05。结果发现，随着剂量加大，患者疼痛缓解率明显提高，但当剂量达到18.9～25.9 MBq/kg时，再增加治疗剂量则不会增加镇痛效果。甲、乙、丙3组骨转移临床疗效分别为13.33%(4/30)、20.00%(6/30)、16.67%(5/30)，3组比较，P>0.05。因此当剂量为18.9～25.9 MBq/kg时，其骨转移治疗疗效率最高，随着剂量增加，治疗有效率则出现下降。

本次研究中，对骨转移骨癌患者采用188Re-HEDP治疗过程中，所有患者均未发生严重性不良反应，其中白细胞及血小板降低不良反应中，甲组出现3例、乙组5例、丙组7例，但3组比较无统计学意义(P>0.05)。所有患者均于治疗后2～4周白细胞及血小板恢复正常水平。3组患者于治疗后2～5 d出现反跳情况，其中甲组出现5例、乙组7例、丙组4例，但3组比较无统计学意义(P>0.05)；且患者于反跳持续3～5 d后自行缓解。所以，临床采用188Re-HEDP治疗骨转移癌患者具有较好疗效，且无明显不良反应发生，同时由于188Re的半衰期较短，因此采用多次小剂量给药方式可在一定程度上减轻对患者骨髓抑制作用，保障患者顺利进行治疗，提高临床疗效[12]。

综上所述，临床采用188Re-HEDP治疗转移性骨癌，是一种较为理想的方法。同时188Re由188W-188Re发生器产生，因此来源较为方便，同时不像186Re与153Sm药物需要反应堆频繁产生，这样可免除运输及储存等问题。此外，HEDP冻干品药盒标记方便，放化纯度高，因此具有较好的理化性质和生物特性。188Re-HEDP治疗可有效缓解骨转移骨癌患者的疼痛，减轻患者痛苦，但随着药物剂量的增加，患者所产生骨髓效果也会随之而增加，进而导致患者血小板及白细胞下降。所以，临床采用188Re-HEDP治疗骨转移骨癌患者的最佳剂量为18.9～25.9 MBq/kg，且止痛效果好，无明显毒副作用，对患者产生的骨髓抑制作用较轻，因此值得进一步研究与推广使用。

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