左旋西替利嗪乙酯的合成及结构表征

肖 颖，廖 菲，刘小成，李 翔，，喻宗沅，

（1.江汉大学湖北省化学研究院，湖北武汉430074；2.华烁科技股份有限公司，湖北武汉430074）

左旋西替利嗪乙酯，学名（R）－2－［2－［4－［（4－氯苯基）］苯甲基］－1－哌嗪基］乙氧基醋酸乙酯，是合成左旋西替利嗪二盐酸盐的重要中间体。作者在此采用左旋4－氯二苯甲基哌嗪与2－氯乙氧基乙酸乙酯缩合得到左旋西替利嗪乙酯，并通过HPLC、FTIR、MS、1HNMR对其结构进行了表征。

1 实验

1.1 试剂与仪器

左旋4－氯二苯甲基哌嗪（含量≥99%），河北博伦特药业有限公司；2－氯乙氧基乙酸乙酯（含量≥98%），上海里程化工有限公司；硅胶（300～400目），青岛基亿达硅胶试剂厂；乙腈，国药集团化学试剂有限公司；其余试剂均为分析纯。

集热式磁力搅拌器；SHZ－D（Ⅲ）型循环水式真空泵；DZ－1BC型真空干燥箱；电子天平；RE52CS型旋转蒸发仪；真空油泵；Varian Prostar 230型高效液相色谱分析仪，lass10A 色谱工作站，SPD－10A 型紫外检测仪，Discovery C18色谱柱，美国Varian公司；红外光谱仪，PE公司；400 MHz核磁共振仪，Bruker公司；质谱分析仪，电喷雾ESI，日本岛津公司。

1.2 方法

1.2.1 左旋西替利嗪乙酯的合成

在100mL三口瓶中加入8.7g（0.05mol）2－氯乙氧基乙酸乙酯、10g（0.03 mol）左旋4－氯二苯甲基哌嗪、50mL三乙胺、0.4g四丁基溴化铵（TBAB），升温至110 ℃回流10h，然后降至室温，抽滤，旋蒸出三乙胺，减压蒸出过量的原料，残留物用正己烷萃取（30 mL×4），合并正己烷萃取层，旋蒸至干，得到黄色油状物12g，粗品收率82.8%，纯度80%，经硅胶柱层析（石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1），纯度达到99%以上。合成路线如下：

1.2.2 左旋西替利嗪乙酯的结构表征

通过HPLC、FTIR、MS、1HNMR 对左旋西替利嗪乙酯的结构进行表征。

HPLC条件：Discovery C18色谱柱（150mm×4.6 mm，3.5μm），流动相为乙腈－水，柱温40 ℃，流速1.0 mL·min－1，进样量10μL，紫外检测器，波长220 nm，梯度洗脱（0～16min，40%乙腈－水；16～19min，95%乙腈－水），运行时间19min。

2 结果与讨论

2.1 HPLC分析（图1）

图1 左旋西替利嗪乙酯的高效液相色谱Fig.1 The HPLC of levocetirizine ethyl ester

由图1 可知，左旋西替利嗪乙酯的纯度为99.5%。

2.2 FTIR分析（图2）

图2 左旋西替利嗪乙酯的红外光谱Fig.2 The IR spectrum of levocetirizine ethyl ester

由图2可看出，左旋西替利嗪乙酯的IR，ν，cm－1：2 943.91、2 812.01、1 450.02（饱和烷烃C－H），1 745.96（羧酸酯C＝O），1 666.55、1 484.40（苯环骨架），1 283.71（与芳环碳相连C－N），1 202.32（醚C－O－C），1 133.90（酯C－O－C），853.55、805.70（苯环上2个相邻氢＝C－H），757.36、705.68（苯环上5个相邻氢＝C－H）。

2.3 MS分析（图3）

图3 左旋西替利嗪乙酯的MS图谱Fig.3 The MS of levocetirizine ethyl ester

由图3可看出，电离源ESI，正离子源，分子量为416.96，［M＋1］为417.6，与左旋西替利嗪乙酯的分子量一致。

2.4 1 HNMR分析（图4）

由图4 可看出：左旋西替利嗪乙酯的1HNMR（400 MHz，DMSO－d6）数据如下，δ：常温下，7.27～7.47（m，9H），4.29（s，1H），4.08～4.09（t，4H），3.74（s，2H），3.55～3.58（t，2H），2.45～2.51（q，6H），2.29（s，4H），1.17～1.20（t，3H）；80 ℃下，6.9～7.4（m，9H），4.3（d，1H），4.0～4.1（q，2H），3.4～3.6（m，2H），3.1（s，10H），2.3（s，2H），1.1～1.3（m，3H）。

图4 左旋西替利嗪乙酯的1 HNMR 图谱Fig.4 The 1 HNMR spectra of levocetirizine ethyl ester

由图4 还可以看出：常温下，在δ2.45～2.51、δ3.55～3.74处，哌嗪环及与哌嗪环氮原子直接相连的亚甲基质子均出现较宽的多重峰；80 ℃时，哌嗪环及与哌嗪环直接相连的亚甲基质子在δ3.15处出现尖锐的单峰。

李茜等［1］研究西替利嗪盐酸盐核磁共振信号归属时发现，西替利嗪结构中存在哌嗪六元环，该六元环存在船式和椅式两种互变构象，常温下在氘代二甲基亚砜（DMSO－d6）溶剂中，哌嗪环及与哌嗪环氮原子相连或相近的质子信号均发生不同程度的信号分裂或加宽现象，当温度升高时降低了不同构象之间的活化能，使分子不同构象间高速互变，质子信号出现“合并”和“变窄”现象；当温度为80 ℃时，均变为正常的尖锐峰形。类似地，左旋西替利嗪乙酯分子中也含有和西替利嗪分子结构中相同的哌嗪六元环，也存在同样的船式和椅式两种互变构象，如图5所示。

3 结论

采用左旋4－氯二苯甲基哌嗪与2－氯乙氧基乙酸乙酯缩合得到左旋西替利嗪乙酯，综合HPLC、FTIR、MS、1HNMR 分析结果可知，所合成的左旋西替利嗪乙酯符合设计结构。

图5 左旋西替利嗪乙酯的互变构象Fig.5 The tautomeric conformation of levocetirizine ethyl ester

［1］李茜，沈文斌，邹巧根.盐酸西替利嗪的NMR 研究［J］.药学学报，2003，38（10）：767－770.