卟啉及其衍生物的合成研究进展

2016-01-08鲁立,刘慧,巨修练

化学与生物工程 2015年4期

关键词：合成

卟啉及其衍生物的合成研究进展

鲁立，刘慧，巨修练

(武汉工程大学化工与制药学院绿色化工过程教育部重点实验室，湖北武汉 430074)

摘要：卟啉及其金属配合物由于其结构的易修饰性和性质的可调控性成为常用的超分子骨架。从卟啉环合方法和卟啉取代基修饰两个方面综述了卟啉及其衍生物的合成研究进展;以卟啉经典合成方法为基础，介绍了各类复杂结构卟啉的合成条件及适用范围。

关键词：卟啉；金属卟啉；合成；环合；修饰

收稿日期：2014-10-11

作者简介：鲁立(1989-)，女，湖北荆门人，硕士研究生，研究方向：药物合成,E-mail：87126137@qq.com；通讯作者：巨修练，教授，博士生导师。

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2015.04.004

中图分类号：O 626文献标识码：A

卟啉(porphyrin)是自然界和生物体内一种广泛存在的具有大环共轭结构的化合物。卟啉由于高电子密度能与金属离子配位形成金属卟啉。卟啉独特的物理、化学及光学属性使其在光电材料、分子识别、自组装、荧光分析、药物合成、天然产物模拟、电化学催化以及医学显影剂等众多领域都有十分广阔的应用前景[1]。因此，卟啉及其衍生物的合成一直受到研究者的关注。作者在此从卟啉环合方法和卟啉取代基修饰两方面出发，对卟啉及其衍生物的合成研究进行综述，以卟啉经典合成方法为基础，介绍各类复杂结构卟啉的合成条件及适用范围。

1卟啉环合方法

1.1　Adler-Longo反应

四苯基卟啉最初由Rothmund于1936年用苯甲醛和吡咯在密封罐中于150 ℃反应24 h得到(图1)，收率较低且条件苛刻。Alder和Longo于1967年对该反应条件加以改进，用苯甲醛和吡咯在空气中以丙酸为溶剂反应30 min，不仅放大至克级，还提高了收率(在一定条件下，收率甚至可以达到20%)。不对称卟啉可以通过两种不同的醛环合而得，但产物成分复杂且难以分离，一般通过改变试剂的比例使目标产物收率最大化。

Adler-Longo反应对于卟啉的合成具有十分重要的意义，但也存在一定局限性，如含对酸敏感取代基的苯甲醛就难以应用，且反应过程中有大量焦油生成，给纯化带来困难，最终影响收率。

图1　四苯基卟啉的合成 Fig.1　Synthesis of tetraphenylporphyrin

1.2　Lindsey反应

Lindsey反应能够克服Adler-Longo反应的不足，可应用于对酸敏感的醛类，且纯度和收率更高。通过卟啉原中间体合成卟啉，当吡咯、苯甲醛和四苯基卟啉原达到反应平衡后，加入氧化剂得到所需的卟啉。以制备四苯基卟啉为例，在二氯甲烷中加入等物质的量的吡咯、苯甲醛和乙酸三乙酯，以三氟化硼作催化剂，惰性气体保护下室温反应1 h，再加入2,3,5,6-四氯苯醌回流数小时，即可得到卟啉。Lindsey小组用该方法合成了30多种卟啉化合物，收率达到30%~40%。

Lindsey反应的缺点在于需要大量溶剂，故不适用于工业化生产。

1.3　2-取代吡咯环合反应

2-取代吡咯环合反应是在酸性条件下以“首尾相接”的方式环合4分子吡咯，要求吡咯的2位(或5位)具有在酸性环境中能亲电的甲基官能团，且剩下的5位(或2位)未被取代或具有在酸性环境中易离去的官能团(如羧基)。该反应适用于β位未被取代的卟啉，缺点在于吡咯前体的合成比较麻烦。Ogoshi等用该法合成了含有4个三氟甲基的缺电子卟啉铜配合物，如图2所示。

i)NaBH4,BF3,THF,3 h,94%

ii)Pb(OAc)2,AcOH,60 ℃,3 h,72%

iii)H2,Pd/C,Et3N,THF,3 h,88%

iv)Cu(OAc)2,AcOH,回流

图22-取代吡咯环合反应合成卟啉铜配合物

Fig.2Synthesis of porphyrin-copper complex with cyclization of

2-substituted pyrrole

1.4　2+2反应

2+2反应是以联吡咯甲烷为起始原料合成卟啉，最早由MacDonald提出，是用1个包含2个醛基的联吡咯甲烷和1个无α取代的联吡咯甲烷环合而得到卟啉衍生物，如图3所示。

图3　2+2反应合成卟啉衍生物 Fig.3　Synthesis of porphyrin derivative by 2+2 reaction

2+2反应可用于卟啉衍生物的大量制备，收率与Adler-Longo反应、Lindsey反应相当。Wallace等[2]通过对2+2反应改进合成了含有4个不同取代芳基的卟啉衍生物，收率最高可达31%。鉴于2+2反应的灵活性，近年来多采用该法合成卟啉衍生物。

1.5　3+1反应

3+1反应是通过三吡咯和甲酰基吡咯环合制备卟啉的方法。Momenteau课题组应用3+1反应制备了同一吡咯环上含2个丙烯酸的卟啉，收率为33%[3-4](图4)。Lash[5]则以60%收率得到了八烷基卟啉。3+1反应能够合成许多结构比较复杂的卟啉衍生物，如oxybenzaporphyrins[6]和carbachlorins[7],特别是扩展卟啉。

图43+1反应合成卟啉衍生物

Fig.4Synthesis of porphyrin derivative by 3+1 reaction

1.6　线性四吡咯成环反应

线性四吡咯成环反应是通过线性四吡咯或者胆色素成环形成卟啉。该反应主要用于不对称和含有许多β位取代基的卟啉合成。a,c-胆色素常用于合成卟啉的四吡咯衍生物。有文献报道乙烯基卟啉能够由1-溴-19-甲基-a,c-胆色素制备[8]。Yon-Hin等[8]在室温下用DMSO-吡啶使1-溴-19-甲基-a,c-胆色素成环得到卟啉衍生物(图5)。Pandey等[9]也从a,c-胆色素出发得到了用于光动力疗法的卟啉衍生物。

1.7　微波诱导法

微波诱导法是近年来卟啉合成的重要发展方向。Petit等[10]将苯甲醛和吡咯吸附在无机酸性载体上，利用载体的酸性催化能力，在微波诱导下制备四苯基卟啉，收率为9.5%。谭迪等[11]在无溶剂的条件下采用微波固相法得到了四苯基锌卟啉，收率为28%。与传统方法相比，微波诱导法简便迅速，反应速度快。但微波诱导法仅可合成四苯基卟啉衍生物，适用范围有限。

2卟啉取代基的修饰

卟啉取代基的修饰可以分为以下几种类型：(1)meso位的反应；(2)β位的反应；(3)成环反应；(4)官能团的反应；(5)芳基卟啉的苯环修饰。卟啉meso位和β位取代后在功能应用方面有很大的潜力，芳基卟啉分子内成环、官能团转换以及苯环的进一步修饰等都具有广阔的应用前景。

图5 1-溴-19-甲基-a,c-胆色素成环合成卟啉衍生物

Fig.5Synthesis of porphyrin derivative by cyclization of 1-bromine-19-methyl-a,c-cholochrome

2.1　 meso位的反应

卟啉meso位和β位的反应都是亲电取代反应，如果想选择性地引入meso位取代基，一般需以β位取代的卟啉为原料。此外，有些亲核试剂能够选择性地进攻卟啉meso位，Feng等[12]用烷基锂试剂和碘代烷烃对5,15-二苯基卟啉的另两个meso位进行了烷基化。

卟啉meso位的甲酰化反应十分常见，镍卟啉的Vilsmeier甲酰化反应见图6。

图6　 meso-甲酰基八乙基镍卟啉衍生物的合成 Fig.6　Synthesis of Ni(Ⅱ) meso-formyloctaethylporphyrin

Vicente等[13]在合成八乙基镍卟啉时借鉴了Vilsmeier甲酰化条件，用二甲氨基丙烯醛替代二甲基甲酰胺，从而在卟啉meso位上引入2-甲酰基乙烯，随后经强酸处理和邻近的β-吡咯发生成环反应得到卟啉衍生物。

卟啉meso位的卤化反应可以提供有效的反应前体，Ali等[14]研究表明，八乙基镍卟啉的氯化能生成1~4个meso-氯代产物。虽然氯代卟啉对于进一步的结构修饰帮助不大，不过相应的溴和碘代卟啉在钯催化的偶联反应中应用却十分广泛。DiMagno等[15]用N-溴代琥珀酰亚胺和5,15-二苯基卟啉反应使其2个meso位发生溴代，且溴代反应在β位没有发生(图7)。可能是碘的位阻较大，碘化反应的条件较为苛刻。

Boyle等[16]用二(三氟代乙酰氧基)碘代苯和碘完成了5,15-二苯基卟啉的单碘化，收率为70%。欧阳勤等[17]先得到meso位碘代卟啉，经三氟乙酸处理，实现了碘迁移得到α位碘代卟啉，该卟啉在材料科学和生命科学中的应用正在研究中。卟啉的双碘代反应也有报道，第2个碘无选择性地处于β位。

图7　 meso位溴代卟啉的合成 Fig.7　Synthesis of meso-bromideporphyrin

2.2　 β位反应

Vilsmeier甲酰化反应还能够在合适卟啉底物的β位上发生。Crossley等发现卟啉的铜、镍、钯配合物具有不同的β位硝化反应。硫氰酸铵则能够将硫氰基团引入到卟啉β位。

卟啉β位也能发生卤化反应。Ali等[14]用镍卟啉和PhSeCl反应得到多氯代产物。当卟啉和PhSeBr反应时， 80%~90%的卟啉被溴化，其中90%~95%是β-单溴代卟啉。Wijesekera等[18]用金属卟啉和N-氯代琥珀酰亚胺反应，得到单一的全氯代镍卟啉(图8)。

图8　全氯代卟啉的合成 Fig.8　Synthesis of chlorinated porphyrin

硝化反应所得的硝基卟啉可以进一步还原成氨基卟啉。通过改变硝化条件,可以控制卟啉上取代硝基的数量和位置,从而获得各种不对称硝基卟啉。硝化反应的机理可以分为亲电取代、亲核取代及自由基取代。

2.3　成环反应

2.3.1Diels-Alder反应

Diels-Alder反应是二甲酯卟啉原在1个或2个吡咯环上的缺电子烯烃或炔烃发生[4+2]环加成反应。Morgan等[19]用二甲酯卟啉原Ⅸ和尿嗪反应生成了相应的[4+2]目标加合物，同时还生成了[2+2]加合物。

2.3.2紫红素类似物

卟啉meso位的边链与相邻吡咯环的β碳连接形成一个五元环，即得紫红素。由于其在可见光谱的红色区域有很强的吸收，紫红素用于光动力治疗光敏剂的潜力巨大。Morgan等[20]以90%的收率将meso-酰化的镍卟啉转化为紫红素(图9)，先用Wittig反应得到不饱和酯，再除去金属镍，在惰性气体中用酸催化成环形成单一的紫红素。

i)Ph3P=CHCO2Etii)H2SO4iii)AcOH,N2

图9紫红素的合成

Fig.9Synthesis of purpurin

2.3.3苯并卟啉

Gunter等[21]用类似前体在室温下用氮气保护三氟乙酸催化成环合成了一系列5,15-二芳基苯并卟吩来制备苯并卟啉(图10)。Yakubov等[22]以邻二甲酰苯亚胺为原料合成meso-四烷基四苯并卟啉。

图10　苯并卟啉的合成 Fig.10　Synthesis of benzoporphyrin

2.4　官能团的反应

钯催化的偶联反应在卟啉化学中的应用十分广泛。DiMagno等[15]以meso-二溴-5,15-二苯基锌卟啉为原料合成了一系列取代卟啉衍生物(图11)。芳基和乙烯基的引入可用有机锡和有机锌试剂，而钯试剂可选择Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2。偶联反应也可运用于β位溴代卟啉的反应。

β位的单硝化卟啉是制备功能卟啉的有效前体，能较容易地将硝基转换得到取代卟啉衍生物。Crossley等[23]用格氏试剂、有机锂和β-硝基四苯基卟啉反应得到了β-烷基四苯基卟啉。用β-硝基铜卟啉和甲氧基钠反应可得β-甲氧基卟啉衍生物[24]。

Bonfantini等[25]研究了卟啉β位取代基的其它反应，如苯乙烯四苯基卟啉的合成。将卟啉类磷盐与芳醛发生Wittig反应(图12)、芳基二醛和磷盐反应能够得到制备卟啉二聚物的中间体。

图11　钯催化偶联反应合成卟啉衍生物 Fig.11　Synthesis of porphyrin derivative by palladium-catalyzed coupling reaction

2.5　芳基卟啉的苯环修饰

由于合成四芳基卟啉的方法比较简单，在meso-四芳基卟啉或二芳基卟啉的苯环上改变或引入官能团是调控卟啉功能的最常见方法。Berezovskii等[26]利用卤代化合物处理酚盐生成芳醚，合成了一系列新型的四芳基卟啉，采用该法制备的卟啉-吖啶酮可用于研究光引发的核酸酶活性。卟啉苯基上的氟原子也能用于官能团引入，Battioni等[27]用四(五氟苯基)卟啉和亲核试剂(如胺、硫醇、醇)反应，其中对位氟原子发生亲核取代得到目标化合物。Shaw等[28]合成一(五氟苯基)卟啉，该卟啉在适当的条件下与一系列硫醚反应可生成硫醚类卟啉。

i)NaBH4,THF,H2O,15 minii)SOCl2,pyridine,Et2O,15 min

iii)PPh3,CHCl3,回流,8 h iv)RCHO,NaOH,CH2Cl2

图12卟啉与芳醛的反应

Fig.12Reaction between porphyrin and aromatic aldehydes

苯环还可用于键连卟啉形成二聚体或三聚体。共面的二卟啉[29](图13)可通过2个卟啉各有的4个苯环相互键连而成。meso-芳基卟啉上的苯基能够形成具有空间位阻的化合物，如尾式[30]、带式、袋式或帽式[31]卟啉，从而进一步控制分子的立体构型。

图13　卟啉二聚体结构式 Fig.13　Structural formula of porphyrin dimers

3展望

卟啉合成化学是一个充满活力和极具前景的研究领域。人工合成的卟啉化合物可与自然界存在的血红蛋白、叶绿素和细胞色素相媲美。通过改变卟啉取代基来调控卟啉的物化性质，并将其应用于医疗、材料、分析、能源等各领域以发挥其潜能将是未来的主要发展方向。

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Progress on Synthesis of Porphyrins and Their Derivatives

LU Li，LIU Hui，JU Xiu-lian

(KeyLaboratoryforGreenChemicalProcessofMinistryofEducation,SchoolofChemical

EngineeringandPharmacy,WuhanInstituteofTechnology,Wuhan430074,China)

Abstract：Porphyrins and metalloporphyrins are widely used as supramolecular scaffold due to the flexibility of structures and adjustability of properties.Research progress of synthesis of porphyrins and their derivatives are reviewed from two parts:cyclization of porphyrin,substituent group modification of porphyrin.Based on traditional synthesis of porphyrin,the synthetic conditions and application scope of porphyrin with complex structure are introduced.

Keywords：porphyrin;metalloporphyrin;synthesis;cyclization;modification