N-乙基哌嗪合成工艺优化研究

2022-04-04祝志华郭玉峰望红星

科技创新导报 2022年23期

祝志华郭玉峰望红星

（绍兴兴欣新材料股份有限公司浙江绍兴 312300）

N-乙基哌嗪的用途是作为蒽氟沙星、合成染料及杀虫剂的原料等［1］，同时，N-乙基哌嗪是合成喹诺酮酸类抗菌药物（enrofloxacin）的重要中间体［2］。N-乙基哌嗪（1-乙基哌嗪）作为哌嗪衍生物之一，属于哌嗪氮原子上的取代产物。N-乙基哌嗪也可以作为兽药乙基环丙沙星的中间体。随着当代经济的飞速发展，尤其是国内制药、染料方面，N-乙基哌嗪市场需求越来越大。由于N-乙基哌嗪主要在医药领域的大量应用，所以，高纯N-乙基哌嗪的需求缺口也随之变大，且因环保态势十分严峻，市场竞争愈发激烈。那么，寻找一种更加高效、反应生成杂质低且利于精馏分离提纯、更环保、更节能的N-乙基哌嗪生产工艺就变得十分关键。

1 原料及产品

1.1 N-乙基哌嗪

N-乙基哌嗪在常温下为无色透明液体，有强烈的胺味，CAS 号5308-25-8，分子式为C6H14N2，分子量为114.2，熔点为-60℃，沸点为157℃，在高温下容易氧化变色，易溶于水及醇类等溶剂。

1.2 哌嗪

哌嗪为无色结晶，具有氨的气味，有强吸湿性，熔点为109.6℃，沸点为148.5℃，分子式为C4H10N2，分子量为86.14，饱和蒸气压为30.3kPa/111℃，闪点为107℃，溶于水、甲醇、乙醇，微溶于苯、乙醚。

1.3 乙醛

乙醛（acetaldehyde）是一种醛，又名醋醛，无色，易流动液体，有刺激性气味，熔点-121℃，易燃易挥发，蒸气与空气能形成爆炸性混合物，爆炸极限4.0%～57.0%（体积），分子式为C2H4O，相对分子质量为44.05，无色液体，溶于水和乙醇等有机溶剂，沸点21℃，相对密度为0.804～0.811，折射率为1.3316，天然存在于圆柚、梨子、苹果、覆盆子、草莓、菠萝、干酪、咖啡、橙汁、朗姆酒中，具有辛辣、醚样气味，稀释后，具有果香、咖啡香、酒香、青香［3］。

2 合成方法的选取

2.1 催化合成法

N-乙基哌嗪通常采用的是催化合成法，因此，反应过程中需要的催化剂是至关重要的。γ-A13O2 催化剂在哌嗪转化率较低的情况下N-乙基哌嗪的选择性大幅提高，由此，在此基础上进一步提高哌嗪转化率［4］。在铜基活性氧化铝催化剂基础上，分别添加了钴、锌、铬、镁、铁等组分，以原料的转化率和N-乙基哌嗪的选择性为指标，选定实验用催化剂，并确定了其最佳制备条件。随后，在最佳催化剂条件下，进行催化合成N-乙基哌嗪。催化合成对催化剂的选择非常的重要，催化合成中催化剂的活性及稳定性非常重要，条件相对来说还算比较温和，反应转化率高。

2.2 气固相催化合成法

苏海鹏等采用离子交换法制备新型改性γ-Al2O3催化剂，通过单因素实验，考察了改性离子、制备方法对反应的影响，最终优化了催化剂的制备工艺，最后，通过气固相合成反应生产乙基哌嗪。兰婷等通过气固相催化合成法，在哌嗪浓度为30%，280℃时哌嗪和乙醇能够生成N-乙基哌嗪。气固相催化合成法由于反应条件非常的苛刻，需要高温高压，由于物料经过高温高压后容易产生杂质，不利于分离提纯，且能耗高，高沸物产生较大，固废处置压力大。

3 合成路线的介绍

N-乙基哌嗪的合成路线文献报道记载很多，主要有两种方法。

（1）以哌嗪为原料合成，即哌嗪与乙腈、乙醛或溴乙烷反应制备；（2）以乙胺为原料合成，即乙胺与环氧乙烷经加成，环合制备。

3.1 哌嗪与乙腈

哌嗪与乙腈反应制备N-乙基哌嗪，由于乙腈的极易挥发，且具有一定的毒性，此类方法已经很少有报道了。

3.2 哌嗪与乙醛

哌嗪与乙醛水溶液在氢化反应釜中通过添加Ranny Ni 催化剂催化合成乙基哌嗪，通过控制乙醛的滴加量及催化剂的投入量来控制反映的进行，控制反应温度在85℃、反应压力在0.7MPa 的情况下，反应得到乙基哌嗪，收率为45%，操作相对于固定床催化来说更为简洁，反应条件更加理想，不需要经过高温高压，主要控制乙醛自身聚合，造成反应生成丁基及N，N-二乙基哌嗪的产生。

3.3 哌嗪和溴乙烷

以哌嗪水溶液与溴乙烷反应合成N-乙基哌嗪，哌嗪与溴乙烷摩尔比控制于5∶1，副产物N，N′-二乙基哌嗪含量低于5%［5］，过量哌嗪可回收。由于溴乙烷沸点低，且卤原子的腐蚀大，污染严重，所以，这种合成方法已经被淘汰了。

3.4 哌嗪与乙醇

以乙醇和哌嗪为原料、Cu-Zn/γ-Al2O3为催化剂，经气固相反应合成了N-乙基哌嗪，其结构经IR确证。最佳工艺条件为：原料液哌嗪质量分数为35%，空速17.2h-1，氢气压力0.6MPa，于260℃反应3h，哌嗪转化率94.0%，收率87.4%，选择性92.9%［6］。反应存在高温，原料及成品的热敏性差，容易分解产生杂质，不利于分离提纯。

以乙醇和哌嗪为原料，雷尼镍为催化剂，在高压反应釜中以7MPa 的反应压力和180℃的反应温度保压5h，得到N-乙基哌嗪，哌嗪转化率在35%左右。反应高温高压，副产物多且反应转化率低，风险大，难分离提纯。

3.5 哌嗪和伯醇

在含有哌嗪的伯醇中通入氢气，在一定的温度下，反应一段时间即可，同时生产的1-乙基哌嗪的产量较之以往要多20%，副产物较少，后处理工序简单。

3.6 乙二胺与环氧乙烷生成N-β-羟乙基乙二胺，Nβ-羟乙基乙二胺与乙醇进固定床反应制得

将N-β-羟乙基乙二胺和乙醇混合液放入固定床反应器中，通入一定量的氢气，在催化剂的作用下，控制反应温度在200℃、压力3.5MPa下进行反应，N-乙基哌嗪收率可达62%，反应液在精馏塔内，常压精馏24h，在155℃左右得到的馏分即为N-乙基哌嗪。反应需要经历高温高压，副产物多且反应转化率低，难分离提纯，反应机理如图1所示。

图1 N -β -羟乙基乙二胺和乙醇反应机理图

4 精馏提纯

通过催化合成的乙基哌嗪反应液中含有水、哌嗪、乙基哌嗪、高聚物等杂质，哌嗪沸点为148℃，乙基哌嗪熔点为157℃，高聚物的沸点则更高，因此，根据其熔沸点的差别，利用精馏塔来进行分离得到乙基哌嗪，最终可得到99.8%以上含量的水溶液。巩龙海通过提浓塔能够提高乙基哌嗪的浓度设备紧凑，占地面积小，运行平稳，自动化程度高。同样，N-乙基哌嗪合成产物的分离中也迫切需要相关体系，即哌嗪-N-乙基哌嗪体系及水-N-乙基哌嗪体系的汽液平衡，顾飞燕等［12］测定了N-乙基哌嗪的饱和蒸气压与恒压在体系中的气液平衡数据。

5 68%哌嗪水溶液与4种物料的反应

5.1 68%哌嗪水溶液与95%乙醇反应

在高压反应釜中，通过转料泵投加一定量的68%哌嗪水溶液和95%乙醇，再加入一定量的催化剂后，对反应釜进行N2置换后，再进行H2置换，然后将反应釜冲氢压4MPa，再将反应温度一定温度后保压，此时的反应釜压力达到7MPa 左右，保压一定的时间来得到N-乙基哌嗪的反应液。该反应的优点是操作简单，缺点是反应转化率低，由于反应液中有大量的乙醇，需要重复套用，且溶剂套用过程中有大量的低沸点杂质会进入反应系统，会造成N-乙基哌嗪的反应结果变差，单耗变高。

5.2 68%哌嗪水溶液与乙醛反应

在高压反应釜中，通过转料泵投加一定量的68%水溶液和加入一定量的催化剂后，对反应釜进行N2置换后，将反应釜的温度到一定温度以后，开始滴加乙醛，保证釜内氢气压力在1MPa，反应温度为84～86℃。滴加定量的混合液后，来得到N-乙基哌嗪的反应液。该反应的优点是反应转化率高，缺点是乙醛容易聚合，需添加大量的催化剂，催化剂的生产成本大，不然会产生大量丁基哌嗪，单耗变高。

5.3 68%哌嗪水溶液与乙醛-乙醇（25%～30%乙醛醇溶液）反应

在高压反应釜中，通过转料泵投加一定量的65%水溶液和加入一定量的催化剂后，对反应釜进行N2置换后，将反应釜的温度到一定温度以后，开始滴加乙醛-乙醇（25%～30%乙醛醇溶液）混合液，保证釜内氢气压力在1MPa，反应温度为84～86℃，滴加定量的混合液后，来得到N-乙基哌嗪的反应液。该反应的优点是N-乙基哌嗪的转化率高，缺点是由于反应液中有大量的乙醇，需要重复套用，且溶剂套用过程中有大量的低沸点杂质会进入反应系统，会造成N-乙基哌嗪的反应结果变差，单耗变高。

5.4 68%哌嗪水溶液与乙醛-去离子水（25%～30%乙醛水溶液）反应

在高压反应釜中，通过转料泵投加一定量的68%水溶液和加入一定量的催化剂后，对反应釜进行N2置换后，将反应釜的温度到一定温度后，开始滴加乙醛-去离子水（25%～30%乙醛水溶液）混合液，保证釜内氢气压力在1MPa，反应温度为84～86℃，滴加定量的混合液后，来得到N-乙基哌嗪的反应液。该反应的优点是N-乙基哌嗪的转化率高，缺点是由于反应液中有大量的水，需要进入污水系统进行处理。